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Master 1 - Génétique

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edekkers's version from 2018-01-10 18:04

Généralités

Question Answer
Cas Index/PropositusPatient individuel dont l'histoire initie la démarche génétique
Hétérogénéité génétiquePour une même maladie, plusieurs gènes peuvent être en cause. (ex: Syndrome de Marfan, avec 12 gènes impliqués)
Non-pénétranceLe patient a l'altération génétique, mais pas le phénotype
Maladie rarePrévalence < 1/2500
Pour qui faire un arbre généalogique ?Tout demandeur
Grossesse
Parent/enfant avec anomalie congénitale à fortiori pendant ou après une grossesse
Consanguinité (DAN)
Risque Ethnique
Troubles de la Fertilité
Fausse couche (1/8 < Génétique)
Prévalence des malformations congénitales3%
VACTERL (Associat°)Vertèbres, Anus, Cœur, Trachée, Œsophage, Reins, (L)Membres
Goldenhar (Associat°)Dysplasie auriculo-cervico-vertébrale
SéquencePhénotype: Anomalies multiples résultant d’un seul facteur causal et d'une cascade d’évènements secondaires (ex: séquence de Potter)
SyndromeCombinaison d’anomalies congénitales secondaires à une anomalie chromosomique/génétique/épigénétique.
DéformationRésultats de facteurs extrinsèques altérant le développement physique fœtal. Pas d’anomalie de structure sur le plan cellulaire.
DisruptionDestruction irréversible du tissu fœtal (Histologie et Structures Altérées)
MalformationRésultats d’anomalies intrinsèques d'un ou plusieurs programmes génétiques
Phénomène d’anticipationDe génération en génération, le nombre de triplets augmente (la maladie va s’exprimer de plus en plus fort)
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Tests

Question Answer
Cytogénétique ConventionnelleCaryoptype
Ponction de villosités choriales (DAN)> 10 semaines. Épaississement clarté nucale ou autres anomalies (Écho), Antcdt anomalies chromosomiques, Risque de récurrence /Histoire familiale. 1% de fausses couches
Ponction de liquide amniotique (DAN)> 15 semaines. Âge maternel avancé, Anomalie fœtale, Tests biochimiques, Antécédents Sporadiques/Héréditaires. Risque de Fausse couche 1/300
Sang fœtal (DAN)> 20 semaines
FISHHybridation Fluorescente In Situ, Cytogen moléculaire. Il faut que les molécules soient en Simple Brin.
FISH EtapesSonde d’ADN de différente taille, Marquage, Mise sur la lame avec les chromosomes, Dénaturation => Hybridation => Lavage, Détection au microscope
Fish: Détec°Fluorochromes (direct) ou Haptènes (indirect)
Sondes locus spécifiquesDetect° de microdélétions
CGH array2 types: SNP array et cDNA microarray. Uniquement QUANTITATIF (pas voir remaniement équilibré)
SNP arrayPermet de voir des pertes/gains sur le génome (CNV), des pertes d’hétérozygoties (LOH), les disomies uniparentales. (Affymetrix) => PAS LES TRANSLOCATIONS
cDNA microarrayPuces Agilent, Comparaison ADN du patient et celui du témoin.
Application de la PCR en temps réelDétection quantitative, Discrimination allélique.
PCR Temps RéelLight Cycler ou Taqman
Dot blotAncienne technique, permet de détecter une mutation à la fois.
Microsatellitesséquences de quelques nucléotides répétés un certain nombre de fois qui se retrouvent partout dans le génome et sont de tailles variables d’un individu à l’autre. Utiles => tests de paternité, criminologie...
Séquençage Sangerinitiée par un petit oligonucléotide (amorce), => nouveaux fragments d’ADN de taille variable, séparés par électrophorèse. mais coût élevé, et uniquement 500nt.
MPS (séquençage parallèle en masse)Séquençage > 500 millions nt.
Paired-end sequencingTechnique qui permet de nous dire si deux molécules sont proches l’une de l’autre
NIPTNon Invasive Prenatal Testing, Permet de séquencer l’ADN du bébé circulant dans le sang de la mère (5%). Après 10-11s de grossesse
Meilleur moyen pour détecter trisomies (13, 18, 21).
Biais en cas de BMI >30
CI NIPTSi la maman a eu une greffe de cellules souches/organes, ou transfusion sanguine
NIPT IninterprétableSi Obésité maternelle (risque de FN)
Determin° du Sexe Fœtal6,5 et 8 semaines (Chr Y dans le sg maternel)
CVSentre 10 et 13 semaines
PLA 16 semaines de grossesse
Cordocentèse22 Semaines. Anémie fœtale, Fonction rénale, Recherche de cassures chromosomiques. Risque de 5% Hémorragique
Hyperéchogénicité intestinaleMucoviscidose, Patho GI, RCIU, Infect° CMV, Aneuploïdie (trisomie 13, 18, 21), ou saignement intra-amniotique
Tests de génétique moléculaireSang sur EDTA, Liquide amniotique, CVS (sans calparine).
Caryotype moléculairequantitatif, micro-array, première ligne dans la mise au point du diag anténatal
Dépistage pré-symptomatiqueQd qqun asymptomatique a un très haut risque à développer un cancer (ex: PAF, Huntington)
Dépistage prédictifQd la pénétrance n'est pas de 100%
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Maladies

NomType de transmissionCaractéristiques
NeurofibromatoseAutosomique Dominant1/2500
Monogénique (translocat° Chr17 => 22), induit une Phacomatose.
CM: > 6 taches café au lait, freckling axillaire, neurofibromes cutanés, nodules de Lisch.
Complications: retards mentaux..
Dystonie myotonique de SteinertAutosomique Dominant, expansion de tripletsExpansion de triplets (avec anticipat°). Crampes, cataractes, problèmes CV, Calvitie..
Chorée de HuntingtonAutosomique DominantExpansion de triplets. Dégénérescence motrice et cognitive progressive
Ataxie spinocérébelleuseAutosomique DominantExpansion de triplets. Maladie neurodégénérative,
MucoviscidoseAutosomique RécessifPortage 1/22 (Caucasiens), Mutation CFTR du Chr7
Myopathie de Duchêneliée à l’XCrampes Musculaires, Infections pulmonaires récidivantes.
Drépanocytose (Anémie à cellules falciforme, hémoglobinose S)Autosomique récessive (la ++ fréquente)Altération de l’hémoglobine. Touche les populations sub-sahariennes.
Mutation de β-globine sur Chr11
Amyotrophie spinale antérieure (ASA)Récessif (seconde atteinte la plus fréquente après X-Fragile)Faiblesse neuromusculaire, pas d'atteinte des fonctions cognitives. Atrophie des muscles de la racine de membres.
Atteinte gène SMN1 (délétion de l’exon 7)
Microdélétions du ChrY/Recherchée chez tout patient qui présente une anomalie au spermogramme. Si délétions des zones AZF => moins de chances de trouver des spermatos
Leucémie Myéloïde Chronique/Syndrome myéloprolifératif chronique, avec chromosome Philadelphie et réarrangement BCR/ABL (< translocat°)
Syndrome de diGeorgeAutosomique RécessifSyndrome vélo-cardio-facial 1/4000
Microdélétion 22q11.2 (CATCH 22).
Cardiopathie cono-troncale, Coarctation Ao, Tétralogie de Fallot
Syndrome de Silver RusselÉpigénétiqueMaladie épigénétique, 1/100.000, RCIU Modéré, macrocéphalie relative, asymétrie jambe/bras, visage triangulaire, grand front, petit menton. 5-7% Isodisomie maternelle ou trisomie du Chr7, ou 11, on del 15...
Syndrome de Beckitt WiedemannÉpigénétiqueMacrosomie relative, Épigénétique, Chr11. Omphalocèle, Polyhydramnios, Macroglossie. Lié à une isodisomie paternelle
Syndrome adréno-génitalAutosomique RécessifDéficit en 21-beta-hydroxylase, product° énorme d'androgènes
Syndrome CHARGE/Atrésie des Choanes, Colobome Oculaire, Oreilles Cup-Shape, Retard de croissance, retards intellectuels.. Accord: Délét° Chr8 ou Mutation CHD7
Syndrome de NoonanAutosomique DominantRôle du gène PTPN11 (Mais implication de 13 gènes). Sténose pulmonaire, Petite taille, Hypertélorisme, Ptosis, Retard mental léger, Cryptorchidie, Malformations du squelette)
Syndrome de Sturge Weber/Anomalies Capillaires + Glaucome et Malformat° Vasculaires Leptoméningées => Epilepsie,
Syndrome de Klippel Trenaunay/Malformation lymphatique, veineuse et capillaire avec hypertrophie du membre atteint. PIK3CA
Syndrome de Li-Fraumeni/Gène TP5. Associé au cancer du sein, sarcome, leucémie.. 1/100.000
Syndrome de Peutz-Jeghers/Gène STK11, Polypes GI, pigmentation anormale de la peau. 1/100.000
Syndrome du X fragileExpansion de TripletsGarçon: retard mental; Femme: ménopause précoce (si entre 58 et 200 repet); Adulte: tableau d’ataxie avec tremor, atrophie corticale et démence progressive.
Expansion du gène FMR1
Seconde forme la plus fréquente de retard mental héréditaire, avec anticipation
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Aneuploïdies

Question Answer
Syndrome de Klinefelter(47, XXY), 1/500-600, Diagnostic souvent à la découverte de l'infertilité. Dysgénésie gonadique, Grande taille, Troubles de l’apprentissage.
Syndrome de Turner(45, X). 1 femme /2500. Petite taille, cou palmé, thorax en bouclier, infertilité, intelligence normale mais retards d'apprentissage.
Mosaïcisme Coexistence de deux lignées cellulaires qui diffèrent par leur caryotype; Un embryon, un individu, mais deux populations cellulaires d'origine monozygote. Fréquent.
ChimérismeCoexistence d'au moins deux lignées cellulaires dérivant chacune d’un zygote différent: Fusion de deux zygotes. Très rare (sauf patients greffés!!)
Inversion péricentriquePas de phénotype, mais risque pour la descendance (aneusomie de recombinaison)
DuplicationsEn miroir (garde son télomère) ou tandem (prend un nouceau avec le morceau de l'autre chr), entre chr homologues
Translocationsentre chromosomes différents
Translocation robertsonienneRisque de trisomie/monosomie
Trisomie 21Syndrome de Down. La plus fréquente. Viable dans 45%. Risque aumente +++ avec âge maternel
Trisomie 18Syndrome d'Edwards, non-viable dans 98% des cas. Visage triangulaire, oreilles faunesques, hypoplasie étage inf, pied en piolet, chevauchement des doigts de la main. 1/5.000-6.000
Trisomie 13Syndrome de Patau, Aplasie cutanée, malformations du cerveau, des yeux, fentes oro-faciales. 1/9.000-10.000
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Dysmorphologie

Nom Description
BrachycéphalieCrâne plus large que long < soudure prématurée de la suture coronale
OxycéphalieCrâne fort développé en hauteur et côtés aplatis (crâne en pointe)
PlagiocéphalieCrâne asymétrique
TrigonocéphalieProéminence pariétale et aspect triangulaire avec sommet antérieur lié à une soudure prématurée de la suture métopique
ScaphocéphalieCrâne en forme de bateau lié à une suture prématurée de la saillie longitudinale. Tête en forme de bateau.
SynophrisSourcils se rejoignant sur la ligne médiane
EpicanthusRepli de peau de la paupière supérieure au bord du nez
DistichiasisDouble rangée de cils
Distance Intercanthale NormaleDIC interne = 1/3 DIC externe
HypertélorismeDIC Int>1/3 DIC Ext (trop éloignés)
HypotélorismeDIC Int< 1/3 DIC Ext (trop rapprochés)
ColobomeNon-fusion des iris
Taches de BrushfieldHyperpigmentation de l’iris (Syndrome de Down)
Iris stellaireIris qui est irisé et stellaire (syndrome de Williams)
Oreilles cup-shapesyndrome CHARGE
Philtrum Long et PlatSyndrome Alcoolo-fœtal
Trichothiodystrophiecassure dans la racine du cheveux => peu de cheveux
Camptodactylieflexion permanente d’un doigt, incapacité à étendre les doigts
Clinodactylierotation d’un doigt
Enfant hypotonique à la naissance, retard de croissance apd 22 semaines, avec un chevauchement des doigtsPenser à la trisomie 13 ou 18
HoloprosencéphalieIncisive médiane unique
Deux premières causes de retard mental chez un garçonTrisomie 21,
Syndrome du X Fragile
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