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Hemoglobine Relations Structure Fonction

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syd0196's version from 2017-07-09 22:20

Fonction de l'hémoglobine

Hème

Question Answer
Structure (3)- structure octaédrique
- protoporphyrine IX: 4 noyaux pyrrole, 4 ponts méthènes, 2 propionates, 2 vinyls
- atome de Fer(II) lié au centre, attaché à l'état désoxygéné à 4N de la porphyrine, le N de l'histidine. Lié à l'O2 quand oxygéné.
Molécules prenant la place de l'O2 dans l'hème, avec une affinité supérieureCO, NO, H2S --> toxicité
Fe(II) peut être oxydé en Fe(III), pour donnerla metmyoglobine ou la methémoglobine
metHémoglobine - structureidem hémoglobine sauf que la place de l'oxygène est remplacée par une molécule d'eau
metHb réductaseenzyme qui assure Fe(III) -> Fe(II) de la petite quantité de metHB qui se forme spontanément
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Liaison de l'O2

Question Answer
YO2 - définitionfraction des sites de liaison d'oxygène de la Mb/Hb occupés par l'O2
YO2 - formuleYO2 = [O2] / [O2] + Kd = pO2 / P50 + pO2
P50 - définitionvaleur de pO2 pour laquelle YO2 = 50%, càd où la moitié des sites de liaison d'O2 sont occupés
P50 basse =molécule de grande affinité pour l'oxygène
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L'Hb lie l'O2 de manière coopérative

Question Answer
Courbe de saturation de la Mb esthyperbolique
P50 de la Mb2,8 torr
pO2 sang artériel 100 torr
pO2 sang veineux30 torr
A des valeurs pO2 > p50, la Mb est ...presque saturée
Courbe de saturation de l'Hb estsigmoïdale
P50 de l'Hb26 torr
Courbe de saturation sigmoïdale - interprétationmontre que la quantité d'O2 liée augmente significativement en fonction de la pO2, car interaction coopérative entre les sites de liaison de la protéine pour une molécule. La liaison de la molécule modifie celle des autres.
Coopérativité - définitionpropriété des protéines (enzymes ou récepteurs), où la fixation d'un ligand / substrat modifie l'affinité de la fixation d'autres ligands sur le même site.
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Equation de Hill

Question Answer
Définitionéquation exprimant le degré de saturation des sites de fixation d'une protéine oligomérique, en fonction de la concentration en ligand.
FormuleYs = [S]^n / K + [S]^n
Signification du terme "Ys"c'est la saturation partielle càd la fraction des sites liant le substrat
Signification de la constante de Hill (n)constante décrivant le degré de coopérativité de la fixation au substrat. Lorsque supérieur à 1, la coopérativité est positive.
Expression logarithmique de l'équation de Hilllog(YO2 / 1 - YO2) = n . log pO2 - n . log P50
Spécifier les paramètres de la droite obtenue lorsque l'équation de Hill est sous expression logarithmiquecette droite a une pente = constante de Hill, coupe l'axe des X (= log pO2) à une valeur log P50.
Pour l'Hb humaine, la 4ème molécule d'O2 se lie avec une affinité ....x supérieure à la 1ère100 x
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La globine empêche l'oxyhème de s'auto-oxyder

Question Answer
Globine =protéine sans hème de l'Hb et de la Mb
Pourquoi le complexe Hème-Fe(II) ne sait pas lier l'O2 seule ?car en présence d'O2, le complexe s'auto-oxyde irréversiblement, pour donner du Fe(III) et un complexe intermédiaire où l'O2 forme un pont entre deux hèmes.
Comment inhiber l'auto-oxydation de l'oxyhème ?en lui ajoutant des groupements encombrants, qui s'opposent stériquement au rapprochement face à face des deux hèmes (empêchent la formation d'un pont d'oxygène) --> formation de complexes "clôturés"
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Transport du dioxyde carbone et effet Bohr

Question Answer
Effet Bohrbaisse de l'affinité de l'Hb pour l'O2 lors d'une diminution de pH, permettant un apport d'O2 supplémentaire (10%) à des muscles en activité intense.
Transport du CO2 dans les capillaires des tissus - expliquer le mécanismela pO2 étant basse, les H+ (< réaction de l'anhydrase carbonique) sont captés par l'Hb, qui cède alors son O2. Les H+ captés stimulent la formation de bile dpcarbonate (facilitent le transport de CO2).
Transport du CO2 dans les poumons - expliquer le mécanismela pO2 étant élevée, l'Hb lie l'O2 et libère les protons captés dans les tissus périphériques, ce qui provoque le départ de CO2.
Donne le pH d'un muscle au repos et le pH d'un muscle en activité intense7,4 et 7,2 --> acidification
Où se fait la liaison du CO2 à l'Hb ? Comment est appelé le complexe Hb-CO2 ?CO2 se lie sur le groupe alpha-amino, en formant un carbamate.
Sous quelle forme la désoxyHb fixe-t-elle davantage le CO2 p/r l'oxyHb? et pourquoi ?DésoxyHb fixe davantage le CO2 sous forme de carbamate que l'oxyHb, car sa conformation est différente de l'oxyHb.
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Influence du BPG sur la liaison de l'oxygène

Question Answer
Quels sont les modulateurs de l'affinité de l'Hb pour l'O2 ?le CO2, les H+ (pH) (--> stimulent la libération d'O2 lié), le BPG
Pourquoi l'Hb purifiée a-t-elle + d'affinité pour l'O2 que l'Hb sanguine ?car le BPG réduit l'affinité pour l'O2 de l'Hb sanguine
Expliquer comment le BPG module l'affinité de l'O2 de l'Hbdiminue son affinité pour l'O2 car le maintient dans la conformation désoxy
En présence de BPG, la valeur P50 de l'Hb purifiée passe de ... à ....12 à 26 torr
Fonctions physiologiques (3) du BPG- le BPG permet la libération d'une grande quantité (~40%) d'O2 lié à l'Hb dans les capillaires des tissus périphériques.
- L'augmentation rapide de la [BPG] permet l'adaptation en haute altitude.
- Permet l'apport d'oxygène au fœtus, car présente + d'affinité pour l'Hb maternelle que fœtale.
(moins de libération d'O2 chez le fœtus)
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Structure et mécanisme de l'hémoglobine

Structure de la myoglobine

Question Answer
Nb d'a.a153 a.a
Dimensions et formeellipsoïde, 45 x 45 x 25 angström.
Structure et organisation
(4 caractéristiques)
1) 8 hélices alpha (A à H) reliées par des boucles
2) hème coincé entre hélices E et F
3) Histidine F8 proximale liée en 5ème position du Fe(II)
4) O2 fixé au Fe(II) et lié à l'histidine E7 distale.
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Structure de l'hémoglobine

Question Answer
Structuretétramère de 2 s.u alpha et 2 s.u beta
Homologie des sous unités p/r à la Mbhomologues à 18%
Résidus invariantshistidines F8, E7, Phe CD1
Résidus impliqués dans l'arrangement des s.u entre elles1) alpha1-beta1 ou alpha2-beta2 = 35 résidus impliqués ;
2) alpha1-beta2 ou alpha2-beta1 = 19 résidus ;
3) entre alpha ou entre beta pas d'interact°
Deux conformationsoxygénée R, désoxygénée T
Modification de la structure lors de l'oxygénation - expliquerl'oxygénation fait pivoter le dimère alpha1-beta1 de 15° p/r au alpha2-beta2 --> les atomes de l'interface alpha1-beta2 se déplacent de 6A
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Mécanisme coopératif de liaison de l'O2

Question Answer
A quoi est due la coopérativité positive de l'O2 à l'Hb ? (3)aux interactions hème-hème des s.u de l'Hb, qui sont transmises mécaniquement:
1) le déplacement du Fe(II) dans le plan de l'hème,
2) les contacts alpha1-beta2 et alpha2-beta 1,
3) rupture des ponts salins de l'état T
Expliquer la transition T --> R de l'Hb au niveau de l'hèmeEtat T: Fe(II) situé hors du plan de l'hème, du côté de l'His F8 proximale, à cause des interférences stériques avec les pyrroles.
Etat R: Fe(II) est au centre du plan de l'hème, entraînant un déplacement latéral de l'His F8.
Expliquer la transition T --> R de l'Hb au niveau de l'interface alpha1-beta2rupture de ponts H avec libération de protons: les liaisons hydrogène, équivalentes, agissent comme interrupteur binaire, ne permettant que 2 positions stables des s.u.
Où se trouvent les ponts salins stabilisant l'état T ?entre et à l'intérieur des sous-unités
La courbe sigmoïde de l'Hb est la résultante deses courbes hyperboliques à l'état R et à l'état T
Expliquer la transition T --> R du pdv thermodynamiquel'oxygénation provoque la diminution de l'énergie libre des deux états T et R (stabilité). Comme la transition T-R est réversible, les s.u d'Hb partiellement saturées passent continuellement d'un état à un autre.
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Régulation allostérique

Question Answer
Effecteur allostériquemolécule se liant à distance du site catalytique (au niveau d’un site allostérique), agissant comme activateur ou comme inhibiteur
Effet homotropeeffet coopératif d’un ligand sur sa propre fixation
Effet hétérotropeeffet coopératif d’un ligand sur la fixation d’un autre ligand
L'Hb est l'objet d'interactions tant homotropes qu'hétérotropes - donner les exemples1) liaison de l'O2 à l'Hb = interaction allostérique homotrope positive
2) liaison BPG, CO2, H+ à l'Hb = interactions modulatrices hétérotropes négatives
Modèle symétrique ou concerté de Monod-Wyman-Changeux - 4 caractéristiques1) changements de conformation concernent toutes les s.u en même temps
2) une sous-unité soit à l'état T soit à l'état R
3) seul le changement conformationnel modifie l'affinité de la s.u pour le ligand
4) conservation de la symétrie
Modèle séquentiel de Koshland - 3 caractéristiques1) changements de conformation en cascade, de façon séquentielle: une s.u fixe le ligand, change de conformation, transmet ce changement à une s.u voisine qui va fixer le ligand
2) les s.u existent sous l'état T et l'état R
3) pas de conservation de la symétrie (formes "hybrides" où formes T et R coexistent)
Modèle symétrique de MWC - expliquer les affinités des états T vs R1) Conformation T:
- peu d'affinité pour substrat
- peu d'affinité pour activateur allostérique
- haute affinité pour inhibiteur allostérique
2) Conformation R:
- affinité élevée pour substrat
- affinité élevée pour activateur allostérique
- peu d'affinité pour inhibiteur allostérique
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