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7 - Nociception 3 & 4

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baharicot2's version from 2017-05-06 03:43

Douleur inflammatoire (ou douleur par "excès de nociception")

Question Answer
Réponse inflammatoire =- réponse normale du système nociceptif suite à un stimulus nocif prolongé.
- comprend l'ensemble des phénomènes réactionnels déclenchés par l'agression d'un agent pathogène
- est le résultat de l'action de molécules libérées dans le milieu extracellulaire, formant la "soupe inflammatoire"
Allodyniesurvenue d'une douleur déclenchée par un stimulus normalement indolore (p.e effleurement de peau provoque douleur).
HyperalgésieHypersensibilité à la douleur des nocicepteurs périphériques, suite à un stimulus nociceptif.
-> peut mener à l'allodynie dans la zone inflammée et à distance également.
Mécanismes physiopathologiques de la douleur inflammatoire - citer(1) sensibilisation périphérique à court-terme et à long-terme
(2) sensibilisation centrale à court-terme et à long-terme
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Soupe inflammatoire

Question Answer
Molécules de la "soupe inflammatoire" proviennent de ...(1) cellules lésées libérant leu contenu intracellulaire dans le milieu xtracellulaire
(2) cellules de la lignée inflammatoire
(3) cellules endothéliales
(4) nocicepteurs.
Inflammation neurogèneréaction inflammatoire tissulaire due à l'activation des nocicepteurs.
Effet neuroactif de l'inflammationlorsque l'inflammation participe à la sensibilisation des nocicepteurs, dans l'hyperalgésie.
Mécanismes de sensibilisation à court-terme - conséquencemodification du fonctionnement des nocicepteurs, réversible.
Mécansimes de sensibilisation à long terme - conséquencesmodifications de la structure des nocicepteurs, irréversible.
Nocicepteurs CMH (mechanoheat sensitive) peptidergiques- 55 à 60% des nocicepteurs CMH
- expression de neuropeptides (SP, CGRP, ...) = provoquant inflammation neurogène
Nocicepteurs CMH (mechanoheat sensitive) non-peptidergiques- 40 à 45% des nocicepteurs CMH
- pas d'expression de neuropeptides
De quoi résulte l'inflammation neurogène ?résulte de l'exocytose de substance P et de CGRP (calcitonin gene related protein) provoquée par l'activation des terminaisons libres des nocicepteurs peptidergiques.
Substance P et CGRP - effets sur l'organisme- induisent vasodilatation et œdème
- déclenchent dégranulation des mastocytes
- déclenchent libération d'histamine (vecteur)
Mécanisme d'activation des nocicepteurs par la soupe inflammatoireLa soupe inflammatoire active directement les NR (= fonction chémosensorielle des NR)
(1) Cellules lésées déversent leur contenu intracell. dans le milieu extracell.
(2) Libération de H+ et d'ATP: liaison à des récepteurs métabotropiques des NR
(3) Activation de protéines kinase
(4) Réponse des nocicepteurs = activation de l'inflammation = libération de neuropeptides
(5) Renforce l'inflammation
Phosphorylation du récepteur TRPV1 - conséquenceabaissement du seuil d'activation thermique.
Phosphorylation du canal TTXr - conséquenceaugmentation du flux entrant de Na+ = maintien le NC en état dépolarisé (NC peut générer des PA spontanés sans stimulation!)
Phosphorylation de protéines - conséquencesexocytose de neuropeptides = augmentation de l'inflammation neurogène.
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Sensibilisation périphérique à court-terme

Question Answer
Nocicepteurs silencieuxnocicepteurs ne répondant à un stimulus en cdt physiologiques, mais s'activent uniquement lorsqu'exposés à la soupe inflammatoire.
Compléter: "La sensibilisation à CT des nocicepteurs par les substances de l'inflammation aura pour conséquence ..."... qu'un même stimulus nociceptif va évoquer une plus grande réponse neuronale.
Compléter: "Les mécanismes de sensibilisation à CT sont le résultat de..."... de la modification réversible du fonctionnement des protéines des nocicepteurs par phosphorylation.
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Sensibilisation périphérique à long-terme

Question Answer
Expliquer le mécanisme (5 étapes)1) NGF (molécule de la cascade inflammatoire) se lie à son récepteur TrkA,
2) le couple NGF-TrkA est internalisé par les terminaisons libres nociceptives
3) couple transporté de façon rétrograde jusqu'au corps cellulaire
4) couple forme un FT, modulant l'expression de ≠ gènes donc la synthèse de protéines par le NC.
5) induit modification durable de la structure des NC => sensibilisation à long-terme
Protéines synthétisées suite à l'action inflammatoire↗ synthèse de TTXr Na+
↗ synthèse des précurseurs de SP et de CGRP
↗ synthèse de facteurs trophiques GDNF et BDN
↘ synthèse d'autres précurseurs
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Sensibilisation centrale (neurones de la corne dorsale)

Question Answer
Sensibilisation centrale - définirl'activation prolongée des nocicepteurs provoque une sensibilisation des neurones de la corne dorsale.
Expliquer le mécanisme de stimulation de courte durée1) libération du glutamate dans la fente synaptique
2) fixation du glutamate sur les récepteurs AMPA (canaux ioniques)
3) entrée de Na+ par les AMPA = génération d'un PPSE, propagation au relai suivant
4) AMPA est responsable de la transmission synaptique en tant que telle.
Expliquer le mécanisme de stimulation de longue durée1) libération du glutamate dans la fente synaptique
2) activation du récepteur NMDA (canal ionique de Na+ et surtout Ca+) (qd les codt sont réunies)
3) entrée de Ca++ et de Na+ dans le neurone spinal
4) entrée de Ca++ va activer la PKC
5) phosphorylation des récepteurs NMDA = l'ouverture du canal ne nécessite plus la dépolarisation de la mb.
6) phosphorylation des récepteurs AMPA = ↗ de leur activité = ↗amplitude des PPSE
7) cela génère une dépolarisation + intense, une entrée supplémentaire de Ca++ = ↗ gain pré-synaptique
8) activation de la transcription et modulation de la synthèse de protéines
=> modification irréversible des NR
Activation du récepteur NMDA si 2 conditions sont réunies, lesquelles ?(1) glutamate doit être lié au site récepteur (récepteur-dépendant)
(2) membrane doit être partiellement dépolarisée pour expulser le bouchon de Mg²+ obstruant le canal (voltage-dépendant)
Compléter: "les mécanismes de sensibilisation centrale du neurone NC sont semblables aux ... "... aux mécanismes de "potentialisation à long terme" impliqués dans la consolidation d'une trace mnésique (mémoire) au niveau de l'hippocampe.
Phénomène Wind-uplorsqu'un neurone spinal est stimulé de manière soutenue et prolongée, celui-ci continue à générer des PA de manière + intense (gain), la réponse est + vigoureuse et se poursuit même après l'arrêt de la stimulation.
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Analgésie préventive

Question Answer
Expliquer l'analgésie préventiveanalgésie prescrite avant le stimulus douloureux, afin de prévenir ou de réduire la douleur qui en est résulte (on diminue le risque de sensibilisation centrale).
Rôle de la kétamineantagoniste du NMDA: se lie au récepteur NMDA, bloque son activation par le glutamate, diminue les effets de sensibilisation centrale, secondaires à la stimulation nociceptive.
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Douleur neuropathique

Question Answer
Définitiondouleur qui réslte d'une lésion primaire ou d'un dysfonctionnement du système nerveux périphérique ou central.
Les douleurs neuropathiques résultent de ...la lésion ou de la transformation pathologique du système nociceptif, qui évolue vers un mode de fonctionnement anormal et inadapté.
Paradoxe des douleurs neuropathiquesla lésion du SN est responsable d'une hypoesthésie thermo-algésique mais également de douleur.
Hypoesthésie thermo-algésie =incapacité à détecter des stimulus nociceptifs (↗ du seuil de perception de douleur)
Théorie de McCormack expliquant le paradoxe des douleurs NP- "le besoin de survie dépasse la nécessité de soulager la douleur"
- une lésion du SN induit des réponses adaptatives devant d'abord assurer la survie et la neurotransmission
- le rôle du système NC dans la survie est tellement important qu'il doit exister des mécanismes compensatoires
-> résistance à la modulation "exogène" de la transmission synaptique
Pourquoi un traitement spécifique n'a pas beaucoup d'effet ?car les douleurs neuropathiques résultent de mécanismes adaptatifs visant à compenser la lésion du SN ; un traitement spécifique ne peut pas tous les cibler.
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Mécanismes périphériques

Question Answer
Définirmécanismes provoquant des douleurs NP suite à des lésions au niveau des fibres nerveuses périphériques (fines fibres)
Causes- causes métaboliques (diabète)
- causes toxiques = chimiothérapie, traitements antiviraux
- causes infectieuses = zona
- causes idiopathiques (méconnues)
Qu'observe-t-on après lésion nerveuse périphérique ?on observe une activité ectopique spontanée (taux de décharge ↗) des neurones afférents impliqués dans la lésion.
Explication de l'allodynieles connexions anormales éphaptiques entre fibres afférentes sensitives et efférentes motrices, suite à une lésion périphérique, sensibilisent durablement les NC
-> seuil de sensibilisation diminué.
L'activité spontanée des fibres A et C des névromes est amplifiée parl'administration systémique d'adrénaline ou par la stimulation électrique d'efférences sympathiques post ganglionnaires.
Comment expliquer l'effet de la noradrénaline sur les fibres A et C des névromes ? + justifierdans les fibres lésées, on observe une surexpression des récepteurs à la noradrénaline -> augmentation de l'activité ectopique.
Sympatholysediminution ou suppression des effets de la stimulation orthosympathique.
Conséquence de la sympatholyse sur la douleur neuropathiquepeut réduire celle-ci!
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Mécanismes centraux

Question Answer
Citer les causes du phénomène- altération des contrôles descendants (boucle spino-bulbo-spinale modifiée)
- diminution de l'action inhibitrice des interneurones inhibiteurs
- normalement inefficaces, les afférences A beta peuvent maintenant activer les neurones nociceptifs de la corne post. (explique l'allodynie).
Rôle des cellules gliales- pourraient jouer un rôle majeur dans la transmission synaptique et la plasticité
- pourraient jouer un rôle majeur dans la douleur chronique.
Microglie =- 5 à 10% des cellules gliales du CNS
- = macrophages résidents avec soma et extensions cellulaires
- rôle = détection de perturbations de l'homéostasie (infection, trauma)
Lésion nerveuse - impact sur la microglie1) hypetrophie
2) prolifération
3) activation des astrocytes
=> microglie activée
Si on bloque l'activation de la microglie après une lésion périphérique, que se passe-t-il ?on atténue le comportement de douleur.
=> l'activation de la microglie module la transmission synaptique des influx nociceptifs.
Expliquer les mécanismes centraux1) interneurone inhibiteur relarge du GABA dans la fente synaptique
2) récepteur GABA = canal chlore dans le neurone spinal -> entrée de chlore (grâce au gradient de [ ])
3) gradient maintenu par pompe KCC2 (sortie K+ et Cl-)
4) lésion périphérique induit dérégulation de la pompe KCC2 = gradient Cl- non maintenu
-> GABA rentre dans l'interneurone inhibiteur
-> activation d'un PPSE au lieu d'un PPSI = interneurone devient facilitateur
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Dias importantes (graphes) à revoir

dia 28 NC3
dia 29 NC3
dia 18 NC4
dia 19 NC4

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