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6 - Glycolyse suite, Gluconéogenese, Glycogene

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baharicot2's version from 2017-04-23 17:04

Erreurs innées du métabolisme

Question Answer
Définition- maladie génétique due à une déficience enzymatique
- déficience enzymatique résultant de mutations génétiques codant l'enzyme
- également appelée maladie métabolique congénitale
Modes de transmission- récessif (>90%) car 50% de l'activité enzymatique normale suffisent
- lié à au chromosome X si le gène s'y trouve
- dominant dans de très rares cas, pour les enzymes qui:
-> ont une activité limitante (GK p.e)
-> subissent des mutations activatrices = acquisition d'une nouvelle propriété
Intérêts- compréhension de mécanismes physiologiques et physiopathologiques
- compréhension = traitement rationnel pour de nombreux cas
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GèneType de mutationMode de transmissionSymptômesMécanisme
Glut 1InactivatriceDominant- Epilepsie
- Retard psychomoteur
Manque d'entrée de glucose dans le cerveau
Hexokinase 1InactivatriceRécessifAnémie hémolytiqueGlycolyse ralentie dans les GR
GlucokinaseInactivatriceDominantDiabèteDiminution de la sécrétion d'insuline: vitesse de concentration du Glc diminuée cad qu'on produit de l'insuline uniquement à des taux élevés de Glc
GlucokinaseActivatriceDominant (néomutation)Hypoglycémies récidivantesAugmentation de la sécrétion d'insuline car vitesse de concentration de Glc augmentée cad qu'on produit de l'insuline à des taux faibles de Glc
Pyruvate kinaseInactivatriceRécessifAnémie hémolytiqueGlycolyse ralentie dans les GR
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Contrôle de flux

Question Answer
Substrats- glucose = courbes de saturation différentes dans le foie et les tissus extrahépatiques
- fructose, galactose: compétition avec Glc pour GLUT
Substrats alternatifs"cycle de glucose / acides gras" de Randle:
- lactate, AG, corps cétoniques = oxydés en CO2 -> inhibent la glycolyse aux niveaux: GLUT4, PFK, PDH
=> régulation par les acides gras = épargne glucidique
Demande énergétiqueEffet Pasteur: hypoxie = ↗ rapport AMP/ATP = stimulation PFK + GLUT4
Hormones à court-terme- insuline stimule GLUT4 (cœur, MS, Tissu adipeux)
- insuline s'oppose au glucagon = ↘ cAMP
- glucagon inactive PFK2 et pyruvate kinase du foie
Hormones à long-termeInsuline induit glucokinase et pyruvate kinase dans le foie.
A quels niveaux a lieu l'inhibition pour épargner les glucides?1) d'abord à l'entrée du glucose par GLUT 4
2) ensuite au niveau de la PFK1
3) enfin au niveau de la pyruvate déshydrognéase
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Mécanisme d'épargne glucidique (inhibition) par les acides gras:

2ème niveau d'inhibition - inhibition des PFK

Question Answer
1)le citrate, issu de la beta-oxydation des acides gras, est un inhibiteur de la PFK-1 et de la PFK-2
2)abaissement de la [Fructose 2,6 bisphosphate] résultant de l'inhibition de la PFK-2
3)la baisse de [Fru-2.6-P2] accentue l'effet inhibiteur du citrate sur la PFK1.
4)ceci a également un effet sur la régulation de la pyruvate déshydrogénase.
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3ème niveau d'inhibition - au niveau de la pyruvate déshydrogénase

Question Answer
Ecrire l'équation catalysée par la PDHpyruvate + CoASH + NAD+ --> Acetyl-CoA + NADH + CO2
Comment la PDH est-elle inactivée ?- ses produits, la NADH et l'acétyl CoA, vont favoriser son inactivation par la PDH kinase.
=> lnactivation par phosphorylation.
Comment la PDH est-elle activée ?- ses substrats, le NAD+, la CoASH, le pyruvate vont empêcher son inactivation, en recrutant la PDH phosphatase.
=> Activation par déphosphorylation.
Quand on a beaucoup d'acides gras, qu'arrive-t-il au niveau de la PDH ?Les acides gras sont métabolisés par la beta oxydation -> la PDH est inactivée. Ceci permet d'épargner du pyruvate!
Pourquoi est-ce aussi important d'épargner le pyruvate ?pour épargner le glucide, nécessaire pour un certain nb de fonctions.
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Effet Pasteur

Question Answer
1)En hypoxie et en ischémie, la [ATP] s'abaisse (38 molécules d'ATP)
Rôle de l'adénylate kinase- cette enzyme sert à réguler les niveaux d'ATP, d'ADP et d'AMP.
- autrement dit, elle transfère un groupe P depuis l'ATP sur l'AMP ou l'ADP.
↘ de l'ATP - quelques sont les conséquences ?
(écrire l'équation Keq pour comprendre).
K eq = [ADP]/[ATP].[AMP]
- ↗ de 2x de la [ADP]
- ↗ élevée (non proportionnelle) de la [AMP]
=> signal de déficit nrj!
2)- [AMP] augmente considérablement en cas de déficit énergétique
- AMP agit directement sur la PFK1 et l'AMP K (AMP activated kinase)
- AMPK favorise la glycolyse:
=> stimule la translocation de GLUT 4 à la membrane
=> provoque ↗ de la [Fru 2,6 P2] via phosphorylation de la PFK2
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Gluconéogenèse - régulation, déficiences génétiques

La voie métabolique

Question Answer
Bilan des coenzymes2 NADH et 6 ATP consommés par glucose formé, à partir de 2 pyruvates.
Compartimentation- Mitochondires: pyruvate carboxylase (enz. anaplérotique)
- Réticulum endoplasmique: Glucose-6-Phosphatase
Cytosol: autres enzymes
TissusFoie et cortex rénal - les seuls à posséder la glucose-6-phosphatase
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Les substrats

Question Answer
Cycle de Cori =- cycle complet, dans le foie et les muscles, rassemblant toute la glycolyse et toute la gluconéogenèse, se produisant lors d'un effort musculaire important.
- part du glucose (< foie) pour arriver au muscle et donner pyruvate, transformé en lactate par oxydation de NADH, puis repart de lactate pour reformer du pyruvate par réduction de NAD+ et donne du glucose.
Origine du pyruvate dans le cycle de Cori pyruvate utilisé lors de la gluconéogenèse provient de différentes sources: le lactate, le malate, l'alanine...
1) Lactate/pyruvate- Tissus glycolytiques exclusifs (GR) => lactate
- Muscle en anoxie: production de lactate à partir du pyruvate, qui rejoignent ensuite le foie redevenir du glucose, ce dernier allant alimenter le muscle.
- Cycle de Cori.
2) Acides aminés glucoformateurs (entre autres)Lors du jeun:
- Glu, Gln, Asp, Asn => deviennent de l'oxaloacétate
- Sérine => devient du glycérate, puis du 2-phosphoglycérate
- Alanine transaminée en pyruvate
3) Glycérol- Provient de la lipolyse des triglycérides dans le tissu adipeux
- Utilisé par le foie (2 réactions)
- Entre au niveau des trioses-P et court-circuite le cycle Pyr/PEP
4) Propionyl-CoA- Dérive de l'oxydation des acides gras à nb impair de C.
- Devient du succinyl-CoA (alimente la gluconéogenèse)
Quelles sont les réactions impliquant le glycérol dans le foie ?- Glycérol + ATP -> glycérol 3P + ADP (glycérokinase)
- Glycérol-3-P + NAD -> dihydroxycaétone-P + NADH + H+ (glycérol-3-P-DH)
- l'enzyme glycérol3PDH est une enzyme à FAD (convertit FAD en FADH2): ses e- sont envoyé dans la chaîne respiratoire.
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Les étapes irréversibles de la GNG

1) Glucose 6 Phosphatase

Question Answer
RéactionG6P + H2O -> Glc + Pi
Compositionprotéine transmembranaire, avec sous-unité catalytique dans le réticulum endoplasmique
- c'est dans le RE que l'hydrolyse se déroulera
Rôle- transporteur du G6P, Pi et Glc
Régulation- située dans le RE, elle échappe à la régulation à court terme par phosphorylation
- l'expression de la G6Pase est sous contrôle hormonal: glucagon stimule l'expression du gène, grâce au FT CREPB.
- régulation de la vitesse: [G6Pase] entre 0 et 1 mM, Km pour G6P =~ 2mM, donc la vitesse de G6Pase est déterminée par la [G6P].
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2) Fructose 1,6 bisphosphatase

Question Answer
RéactionFru-1,6-P2 + H2O -> Fru-6P + Pi
Régulation- Inhibée par l'AMP: inhibition allostérique non-compétitive
- Inhibée par Fru-2,6-P2: inhibition compétitive
- régulation opposée à celle de PFK1
- quand [AMP] ou de [F2,6P2] augmente, stimulation de PFK1, inhibition de F1,6BPase !
- pas de phosphorylation (ou peu) de contrôle d'expression du gène
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3) Pyruvate carboxylase

Question Answer
Réactionpyruvate + ATP + HCO3- -> oxaloacétate + ADP + Pi
Localisationdans la mitochondrie
Régulation- stimulée par l'acétyl CoA (dans la beta oxydation des acides gras)
- pas de régulation par phosphorylation
Co-facteurbiotine (liée à une lysine)
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4) PEP carboxykinase

Question Answer
Réactionoxaloacétate + GTP -> PEP + GDP + CO2
Localisationcytosol
Régulationglucagon augmente l'expression du gène (CREB)
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Pour les réactions des cycles futiles: voir dias

La régulation des cycles futiles

Question Answer
Intérêt des cycles futilessensibiliser l'organisme à des variations de métabolites.
Inhibition par- inhibés à jeun, suite à l'↘ du rapport insuline/glucagon et à la ↘ de l'activité des enzymes limitantes de la glycolyse résultante:
=> ↘ de l'expression de la glucokinase
=> ↘ de la [Fru2,6P2]
=> phosphorylation de la pyruvate kinase, ↘ de son expression
Stimulationla stimulation de la GNG résulte d'une inhibition de la glycolyse.
Mécanismes de contrôle à court terme- substrats, effecteurs allostériques
- modification covalente (phosphorylation de protéines)
Mécanismes de contrôle à long terme- expression des gènes
Cycle Glc/G6P- Importance de la [substrats]- glucose: action sur la glucokinase
- glucose 6P: action sur la G6Pase, ↗ en réponse aux hormones hyperglycémiantes (glucagon, adrénaline)
Cycle Glc/G6P - Régulation- pas de régulation par phosphorylation
- régulation de l'expression des gènes: insuline ↗ l'expression de la GK, glucagon ↗ l'expression de la G6Pase
- régulation de la vitesse de la G6Pase: V. G6Pase > V. GK => importante production hépatique de glucose
Cycle Fru-6P/Fru-1,6-P2 - RégulationRégulation opposée et complémentaire de PFK-1 et FBPase-1 par le Fru-2,6-P2.
Cycle Pyr/ PEP - régulation à court-terme- Diminution de l'activité par phosphorylation de la pyruvate kinase par la protéine kinase A.
- Augmentation de l'activité par déphosphorylation de la pyruvate kinase
Cycle Pyr/PEP - régulation à long-terme- expression des gènes
- insuline augmente expression de PK
- glucagon augmente expression de PEPCK
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Contrôle hormonal de la GNG (résumé)

Question Answer
Actions du glucagonGlucagon -> Récepteur -> Protéine Gs -> Adénylate cyclase -> AMP cyclique -> PKA
Effets multiples de la PKA- CREB-P: expression des gènes de la G6Pase et de la PEPCK
- Phosphorylation et inactivation de la PFK2 et activation de la FBPase 2
-> diminution de la [Fructose 2,6 P2]
- Phosphorylation et inactivation de la pyruvate kinase
Actions de l'insulineInsuline -> récepteur TyrK -> IRS -> PI3K -> PIP3 -> PDK1 -> PKB
Effets multiples de la PKB- Phosphorylation et activation de PDE -> diminue [AMP cyclique]: effet antiglucagon
- Stimule l'expression de gènes GK et Pyr K
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Pathologies

GèneType de mutationMode de transmissionSymptômes
Glucose 6 Phosphatase
Glycogénose 1a
InactivatriceRécessif
Rare
- Hypoglycémies
-Hyperlactacidémie, acidose
- Hyperuricémie (compétition lactate/acide urique dans le rein)
- Hyperlipémie (stimulation de la lipogenèse)
- pas d’hypercétonémie pcq glycolyse est maximale
- glycogénose hépato-rénale
- hépatomégalie énorme (glycogène et lipides)
- complications: retard de croissance, hépatocarcinome
Transporteur de G6P du REInactivatriceRécessif- hypoglycémie
- hyperlactacidémie
- glycogénose hépatorénale
- hyperuricémie
- neutropénie - dysfonctionnement (abcès fréquents)
Fructose 1,6 bisphosphateInactivatriceRécessif- hypoglycémie
- hyperlactacidémie.
Maltase acide lysosomialeInactivatrice? - Faiblesse musculaire
- hépatomégalie, cardiomégalie, insuffisance cardiaque
- pas d'hypoglycémie, réponse normale au glucagon.
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Glycogène - régulation du métabolisme, glycogénoses

Voir révision par après (dias Déb)

 

Question Answer
Dégradation lysosomiale du glycogène - citer les caractéristiques- la maltase acide attaque les liaisons alpha 1,4 et alpha 1,6
- elle produit du glucose et mène à la destruction complète du glycogène
- processus d'autophagie à vitesse très lente
- pas de régulation à court terme
- pathologie = maladie lysosomiale, la glycogénolyse de type II
Contrôle allostérique et par modification covalente de l'activité de la glycogène phosphorylaseEffecteurs allostériques:
- phosphorylation favorise la conformation active (modifie l'équilibre thermodyna vers la forme active)
- AMP favorise la conformation active
- glucose favorise la conformation inactive
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Glycogénolyse

Question Answer
Mécanisme d'activation par- le glucagon (foie) et l'adrénaline (beta adrénergique)
- l'exercice (muscle)
- l'anoxie (muscle)
Expliquer le mécanisme d'activation de la glycogénolyse (6 étapes)1) glucagon se fixe sur son récepteur couplé aux protéines G
2) activation adénylate cyclase puis AMPc
3) l'AMPc se fixe sur les s.u régulatrices de la PKA
4) PKA activée -> activation de la glycogène phosphorylase kinase A par phosphorylation
5) celle-ci active la glycogène phosphorylase A
6) glycogène est ensuite dégradé.
Expliquer le rôle de l'AMP dans le muscledans le muscle en conditions extrêmes d'anoxie et de dépense énergétique, l'AMP active la glycogène phosphorylase B without it being phosphorylated.
Expliquer le rôle du calcium dans le muscle- durant la contraction musculaire, Ca²+ est relargué du RE.
- il se fixe à la sous-unité calmoduline de la PKA, l'activant ainsi.
- la PKA peut ensuite activer la glycogène phosphorylase, causant la dégradation du glycogène.
L'activation complète de la glycogène phosphorylase kinase impliquesa phosphorylation et son interaction avec le Ca+.
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Stimulation de la synthèse du glycogène hépatique par le glucose

Question Answer
Mécanisme d'activation de la synthèse de glycogène hépatiquelorsque le seuil hépatique au glucose est dépassé (= concentration de glucose requise pour que la synthèse de glycogène se mette en route).
Mécanisme séquentiel1) glucose se lie à la Gphosphorylase A (active), foramnt un complexe avec la protéine phosphatase
2) stimulation de la déphosphorylation: G Phosphorylase A (active) passe à forme inactivée B
3) libération de la protéine phosphatase (PP1) du complexe
4) la protéine phosphatase déphosphoryle et active la glycogène synthase.
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Glycogénoses

Question Answer
Citer les caractéristiques communes des glycogénoses- Accumulation excessive de glycogène
- erreurs innées du métabolisme (la plupart: autosomiques et récessives)
- peuvent atteindre différents organes
- plusieurs déficits enzymatiques connus
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