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6 Cell Signaling

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baharicot's version from 2017-01-23 16:29

Introduction - Types de signalisation

Question Answer
Contact cellulaire directinteraction avec les récepteurs de la cellule adjacente; ex: voie Delta/Notch.
AutocrinieSécrétion et effet sur soi
ParacrinieSécrétion et effet de voisinage; ex: voies TGF-beta et Wnt
EndocrinieSécrétion et effet à distance; ex: voies de l'insuline et de l'EPO
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1. Voies de signalisation des hormones lipophiles

Question Answer
2 aspects importants à retenir pour les signaux lipophiles(1) diffusion à travers les mb
(2) fixation à un récepteur cytosolique (protéine dimérique) --> signal au noyau (imprégnation = lent car transcription des gènes).
3 types d'hormones lipophiles et leurs dérivés(1) hormones stéroïdes, dérivées du cholestérol,
(2) hormones thyroïdiennes, dérivées de la tyrosine iodée,
(3) l'acide rétinoïque, dérivée de la vitamine A.
Défis, contraintes et opportunités des hormones stéroïdes (4)- cholestérol = squelette d'une gde variété d'hormones stéroides aux effets très divers
- diversification structurelles des hormones stéroides dépend de réactions rédox
- production et sécrétion de ces hormones est d'office constitutive
- régulation de la production opère en amont de la glande, impliquant un signal protéique régulable.
Récepteurs membranaires du noyau nucléaire - structure et séquences consensus(1) 3 domaines: un qui lie l'ADN, un qui se lie à l'hormone, et des régions variables sans homologie entre elles.
(2) séquences consensus parfois palindromiques (complémentaire à elle-même, symétrique, capable de s'auto-apparier).
Défis, contraintes et opportunités des hormones lipophiles (3)- transport sanguin d'hormones lipophiles nécessite des protéines porteuses (détachées= diffusion libre à travers les mb)
- la reconnaissance par des récepteurs cytosoliques spécifiques définit les tissus-cibles et entraîne la traduction des gènes cibles.
- réponse retardée = imprégnation.
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Mécanisme des hormones lipophiles

Question Answer
1)Dissociation du cortisol (hydrophobe) à partir d'une protéine de transport (nécessaire pour la solubilisation dans le plasma sanguin aqueux)
2)Diffusion transmembranaire spontanée
3)Liaison à un récepteur cytosolique spécifique, monomérique à l'état libre
4)Dimérisation du récepteur maintenant occupé.
5)Translocation nucléaire (franchissement d'un pore nucléaire)
6)Fixation du complexe hormone-récepteur dans la région régulatrice du génome en amont des gènes-cibles, et activation spécifique de leur transcription.
7)Expression (après plusieurs heures) des protéines induites.
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2. Voies de signalisation des hormones hydrophiles

Question Answer
Récepteur membranaire de l'hormone hydrophile - domaines(1) ectodomaine de liaison (2) domaine transmembranaire (7 domaines TM chez l'adrénaline) de transduction (3) endodomaine de signalisation.
Récepteur membranaire de l'adrénaline- 7 domaines transmembranaires (H1 -> H7),
- 4 boucles extracellulaires E1 -> E4,
- extrémité NH3+ extracellulaire,
- 4 boucles intracellulaires C1 -> C4
- extrémité COO- et C3 = sites d'interactions avec les protéines G.
Effecteurs des protéines G (3) - citer et mentionner ce qu'ils produisent(1) Adénylate cyclase = production d'AMP cyclique
(2) Guanylate cyclase = production de GMP cyclique
(3) Phospholipase C = clivage du PIP2 en DAG et en IP3
Rôle de l'IP 3ouvre les canaux Ca2+ du RE pour permettre l'influx de Ca2+ au sein de la cellule
Rôle du DAGactive les protéines kinases C
Précurseurs du PIP2Phosphatidylinositol (PI) --> PI-4 Phosphate (PIP) --> PI-4,5-bisphosphate (PIP2)
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Adrénaline - liaison d'une hormone hydrophile (non-perméante) à un récepteur membranaire

Question Answer
1)Liaison de l'adrénaline (hormone hydrophile = 1er messager) à son récepteur membranaire
2)Activation du 1er relai enzymatique, l'adénylate cyclase, sur le versant interne de la membrane plasmique
3)Production de second messager soluble, l'AMP cyclique, qui est le 1er niveau d'amplification.
4)Second relai enzymatique: 2e niveau d'amplification, en cascade, qui implique la phosphorylation de protéines sur des sérines/thréonines, par les protéines-kinases A.
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Fonctionnement des récepteurs couplés aux protéines G

Question Answer
1)Liaison de l'hormone induit un changement de conformation dans le récepteur (récepteur actif).
2)Le récepteur activé se lie à a sous-unité G alpha de la protéine G trimérique.
3)Le récepteur activé agit comme un GEF, cause un changement de conformation dans G alpha et déclenche la dissociation du GDP.
4)La liaison du GTP à G alpha déclenche la dissociation de G du récepteur et de G-beta-gamma.
5)L'hormone se détache du récepteur, G alpha se lie à un effecteur et l'active
6)L'hydrolyse du GTP en GDP termine la signalisation, cause la dissociation de G alpha de l'effecteur et sa réassociation avec G-beta-gamma.
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Subversions irréversibles par des toxines bactériennes

Question Answer
Rôle des protéines G alpha activatricesau contact de l'adénylate cyclase, elles activent la production de seconds messagers
Rôle des protéines G alpha inhibitricesau contact de l'adénylate cyclase, elles inhibent la production de seconds messagers (pas de signalisation).
Toxine du choléra - effetactive la sous-unité G alpha activatrice = activation continue pathologique de l'adénylate cyclase, pas d'arrêt de la signalisation.
Toxine de la coqueluche - effetbloque la sous-unité G alpha inhibitrice = activation continue pathologique de l'adénylate cyclase, pas d'arrêt de la signalisation.
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Voie de l'IP3 / DAG et augmentation du Ca²+

Question Answer
1)Fixation d'un ligand à un récepteur couplé aux protéines G, activation de la sous-unité G alpha, activation de la phospholipase C.
2)Clivage PIP2 par phospholipase C fournit IP3 et DAG.
3)IP3 diffuse dans le cytosol, puis ouvre les canaux calciques de la mb du RE par sa liaison.
4)Libération des réserves des ions Ca²+ dans le cytosol.
5)Augmentation de Ca²+ cytosolique = recrutement de la protéine kinase C à la membrane plasmique.
6)Activation de la PKC par la DAG.
7)Phosphorylation de diverses enzymes cellulaires ou récepteurs par la PKC.
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3. Voies de signalisation des hormones protéiques, avec signal hydrophile de prolifération

Récepteurs EGF (EGFR ou ErbB) + rôles respectifs

Question Answer
EGFR 1récepteur le plus classique, activé par l'EGF, provoquant l'activation de la MAP kinase.
EGFR 2récepteur dépourvu de domaine de liaison au ligand (mais domaine tyrosine kinase intact), mais complexé avec des récepteurs EGFR fonctionnels.
EGFR 3domaine de liaison normal, mais pas de domaine tyrosine kinase (pas fonctionnel), son rôle est d'améliorer la signalisation des EGFR1/2, en formant avec eux un complexe tétramérique.
EGFR 4fonctionnel, avec domaine de liaison normal et domaine tyrosine kinase normal.
Implication des EGFR et de leur voie de signalisation dans le cancer- cancer du sein, 20-25% des patientes présentent une mutation qui surexprime EGFR2 à la surface cellulaire, qui fait qu'il est constamment actif.
- cancer du poumon: mutation du domaine kinase de EGFR1.
- autres cancers: 60-70% des cas = mutation empêchant l'association GAP-Ras = pas d'inactivation de Ras.
Traitement des cancers impliquant EGFR- Herceptin dans le cancer du sein = antimonoclonal spécifique pour l'amplification du gène EGFR2.
- petites molécules bloquant les domaines kinases.
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Voie de signalisation activée par l'EGF (paradigme de la signalisation par RTK)

Question Answer
1)Activation du récepteur EGF, production de résidus phosphotyrosine grâce à son domaine tyrosine-kinase.
2)Fixation des intermédiaires de recrutement Grb2 et Sos (GEF) sur les résidus phosphotyrosine.
3)L'activité GEF de Sos active Ras-GDP en Ras-GTP, à la face interne de la membrane.
4)Ras-GTP recrute et active Raf (ou MAP KKK), qui est le 1er relai d'une cascade de protéines kinases sérine-thréonine, en la débarrassant de la protéine 14-3-3.
5)Raf activée active MEK par phosphorylation ; ce dernier active ERK par phosphorylation.
6)ERK activée (ou MAP kinase) phosphoryle plusieurs effecteurs nucléaires nécessaires à la progression de la mitose.
Etape 1 = ...transduction transmembranaire
Etape 2 et 3 = ...recrutement séquentiel à la membrane
Etapes 4, 5 et 6 = ...amplification à 3 niveaux.
Types de domaines kinases chez ERK et Raf ?domaines sérine-thréonine.
Type de domaines kinases chez MEK ?enzyme "dual specific" càd qu'elle peut phosphoryler sérines, thréonines ET tyrosines.
Rôle de la protéine 14-3-3 chez Raf ?maintenir les domaines de liaison du ligand et le domaine kinase en une position intacte.
Activation (1) et inactivation (2) de Ras par(1) par une Guanine nucleotide Exchange Factor,
(2) GTPase Accelerating Protein.
Induction de la transcription génique par une MAP kinase activée- dans le cytosol, MAP kinase phosphoryle et active la kinase p90, qui gagne le noyau et phosphoryle le FT SRF.
- dans le noyau, MAP kinase phosphoryle directement le FT TCF
- ensemble, SRF et TCF stimulent la transcription des gènes dans le promoteur
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Voie de signalisation de la PI-3 kinase - Insuline

 

Question Answer
1)Liaison de l'insuline entraîne changement de conformation de son récepteur: activation de 2 sites tyrosine kinases et phosphorylation croisée du récepteur lui-même.
2)Recrutement de l'IRS-1, un substrat porteur de nombreux résidus tyrosyles phosphorylables, qui assure une première amplification de sites de recrutement.
3)IRS-1 multiphosphorylé recrute à son tour une cascade de signalisation au cytoplasme, par le biais de la PI-3 kinase: 2e amplification.
4)Libération de calcium et modification du cytosquelette d'actine corticale: fusion de vésicules riches en transporteurs de glucose à la mb plasmique.
5)Expositions des GLUT à la surface cellulaire permet la capture de glucose.
Activation de la PI-3 kinase par le récepteur à l'insuline- l'IRS-1, recrutée au récepteur par son domaine PTB, contient plusieurs tyrosines phosphorylées, avec des séquences spécifiques attirant le domaine p85 de la PI-3 kinase.
- domaine p85 (régulateur) active domaine p110 catalytique de la PI-3 kinase --> activation
- un IRS-1 recrute plusieurs PI-3 kinase --> amplification.
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Voies de signalisation JACK-STAT de l'endocrinie

Question Answer
1)Liaison de EPO à EPOR, qui ne contient pas de domaine catalytique mais qui est couplé à 2 kinases JAK2 de manière covalente.
2)EPOR déjà dimérisé mais inactif: la liaison de l'EPO induit un changement de conformation et fait tourner les deux protéines JAK l'une vers l'autre --> leurs 2 domaines catalytiques tyrosines kinases s'auto-phosphorylent, elles deviennent actives et phosphorylent le récepteur.
3)Les tyrosines phosphorylées attirent les protéines STATs, qui sont alors phosphorylées par les JAK-2 sur leurs tyrosines.
4)Une protéine STAT phosphorylée en attire une autre: formation d'un dimère, la 2e STAT étant elle-aussi phosphorylée.
5)Le dimère se détache du récepteur par manque d'affinité et se dirige ensuite vers le noyau, pour permettre l'expression des gènes impliqués dans la différenciation des GR.
Cytokinessubstances solubles de signalisation cellulaire, synthétisées par les cellules du système immunitaire ou autres tissus, agissant à distance, Pas d'activité enzymatique! ne font que reconnaître les cytokines (ligands)
JAKprotéines liées aux récepteurs cytokines, contenant un domaine actif kinase à l'extrémité C-term, et un domaine pseudo-kinase catalytiquement inactif, servant à lier l'ATP.
EPO-Rrécepteur cytokine de l'EPO.
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Récepteur cytokine pour la TPO

Question Answer
TPO-Rrécepteur cytokine qui assure la différenciation des mégacaryotes en plaquettes, et qui est présent à la surface des cellules souches, des mégacaryocytes et des plaquettes adultes.
TPO-R - rôlessurvie cellulaire, prolifération cellulaire, différenciation en mégacaryocytes et en plaquettes.
Lien entre taux de plaquettes et taux de TPOquand le taux de plaquettes diminue, le taux de TPO diminue car les plaquettes internalisent la TPOR et dégradent la TPO. De même, lorsque le taux de TPO augmente, il y a production de plaquettes.
Formation de plaquettesprogéniteurs --> Endoreplication --> Mégacaryocytes --> pro-plaquettes --> plaquettes.
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