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5 - Homéostasie du glucose et Glycolyse

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baharicot2's version from 2017-06-18 12:16

Introduction - concept de l'homéostasie du glucose

1. Homéostasie du glucose

Question Answer
Concentration de glucose sanguine~ 5 milli M
Equilibre dynamique de l'homéostasie du glucose- d[Glc]/dt = 0 => steady state
- Vitesse apport de glucose = Vitesse d'utilisation du glucose
Vitesse de l'apport de glucose- alimentation (exogène)
- production hépatique (endogène) àpd glycogénolyse et la gluconéogenèse
Vitesse de l'utilisation du glucose- consommation de glucose (capture, uptake)
- pertes urinaires éventuelles (seuil rénal)
Rôle de la mesure de glycémiepermet de détecter une hypo ou hyper glycémie, sans pour autant en déterminer l'origine.
Apport de sucres- glucose intestinal,
- galactose + fructose de l'intestin,
- lactate, pyruvate, glycérol, a.a = précurseurs gluconéogenèse
- glycogène hépatique = précursuer glycogénolyse
Sortie de glucose (plasma)- cerveau
- globules rouges
- muscle squelettique
- cœur
- tissu adipeux
- foie
Rôle de l'insuline sur l'apport et la sortie de glucose- inhibe gluconéogenèse
- inhibe glycogénolyse
- renforce apport glucose au muscle squelletique et au cœur
- renforce apport glucose au tissu adipeux
- renforce apport glucose au foie (formation du glycogène)
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2. La glycémie est soumise à un contrôle hormonal

Question Answer
Hyperglycémie stimule sécrétion d'insuline, qui a 2 effets- favorise l'utilisation de glucose par les tissus extra-hépatiques (muscles, tissu adipeux)
- diminue la production hépatique de glucose
Diabète de type 1 - effetinhibe la stimulation d'insuline suite à une hyperglycémie -> pas de diminution de la production hépatique de glucose.
Diabète de type 2 - effetempêche la diminution de production hépatique de glucose par inhibition de l'effet de l'insuline, même en hyperglycémie.
Hypoglycémie - conséquence- approvisionnement insuffisant du cerveau
- perte de GR par manque d'nrj (anémie)
Hyperglycémie - conséquences- Dans l'immédiat:
-> pertes rénales de glucose (menant à l'insuffisance rénale)
-> troubles de l'osmolarité et troubles ioniques
- A long terme = complications diabétiques:
-> conversion du glucose en sorbitol
-> formation de produits de glycation
-> réaction spontanée avec des protéines G
-> stress oxydant
Hormone hypoglycémianteinsuline
Hormone hyperglycémiante- glucagon
- catécholamines
- glucocorticoïdes
- hormone de croissance
Glucose a-t-il un effet sur sa propre utilisation ?oui, + on s'alimente en glucose, plus on l'abosrbe plus vite! Hyperglycémie suivie par hypoglycémie.
Mécanismes intervenant dans le contrôle de la glycémie! somme de plusieurs mécanismes = permettent le maintien de la glycémie dans une fourchette de [ ] étroite.
Le contrôle de la glycémie est exercé ...- par plusieurs agents
- à de nombreux niveaux
- grâce à des enzymes allostériques présentant une gde sensibilité à leur substrat ou à leurs effecteurs (coopérativité positive)
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Glycolyse dans différents tissus et cellules - régulation

1. Voie métabolique

Question Answer
Citer les rôles de la glycolyse- seule voie métabolique capable de produire de l'ATP en anaérobie
=> prend le relai lorsqu'on est en hypoxie
- indispensable pour la dégradation complète du glucose
- production de pyruvate pour la lipogenèse
=> via la production d'acétyl CoA durant la glycolyse
- production de DHAP et glycérol 3P pour l'estérification des acides gras
- production d'intermédiaires pour la synthèse d'autres sucres et de certains AA: Ser, Gly, Ala
- co-existe avec la gluconéogenèse dans le foie et le cortex rénal
Rôle des isoenzymes- interviennent dans les réactions limitantes de la glycolyse
- constituent différents isoformes de transporteurs de glucose
=> il y a ainsi une régulation adaptée à chaque tissu.
Isoenzymes des GLUTses isoenzymes homologues les uns des autres, tous membres de la famille des SLC2 (solute carrier 2)
Propriétés des isoenzymes de GLUT- les gènes codant ces transporteurs dérivent d'un même gène ancestral
- ils présentent une identité partielle de leur séquence en acides aminés
- ils ont des propriétés de fonction simillaires mais restent distincts entre eux:
=> cinétique, spécificité, localisation subcellulaire varient d'un GLUT à l'autre
- ils ont des distributions différentes
Citer quelques isoenzymes- isoenzymes d'hexokinases
- isoenzymes de phosphofructokinases
- isoenzymes de pyruvates kinases (M1 et M2 p.e)
=> tous homologues entre eux
=> tous diffèrent par leurs propriétés cinétiques et leurs distributions tissulaires
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2. Enzymes-clés

Transporteurs GLUT

Question Answer
Citer les étapes-clés dans la régulation du métabolisme de glucose1) transport de glucose par GLUT
2) phosphorylation en G6P par hexokinase ou glucokinase
3) conversion fructose 6P en fructose 1,6 P2 par PFK1
4) conversion phosphoénolpyruvate en pyruvate par pyruvate kinase
Structure des transporteurs GLUT- 12 domaines TM
- extrémité NH3 intracellulaire
- extrémité COO intracellulaire
- existe en 2 conformations: actif et inactif
- boucle extracellulaire entre domaines TM 1 et 2, contenant Asn 45
Pathologie liée à GLUT 4- invalidation de GLUT 4 induit diabète
- surexpression de GLUT4 corrige le diabète
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Tissus / cellulesTransporteur de glucose[Glucose] intracellulaireHexokinaseFonction glucose
CerveauGLUT 1 (SLC2A1)
GLUT 3 (SLC2A3)
FaibleBas Km (FA)Substrat majeur
Globules rougesGLUT 1= plasma (~5 mM)Bas Km (FA)Substrat majeur
Muscle squelettique
Cœur
GLUT 4
GLUT 4
Faible
Faible
Bas Km (FA)
Bas Km (FA)
Un des substrats
Un des substrats
Tissu adipeuxGLUT 4FaibleBas Km (FA)Stockage sous forme de lipides
FoieGLUT 2= plasmaGlucokinaseRégulation de la [Glucose]
Cellules betaGLUT 2= plasmaGlucokinaseRégulation de la [Glucose]
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NomLocalisation tissulairePropriétésDétails en +
GLUT 1dans tous les tissus de mammifères- transporteur de "base"
- pour les astrocytes du cerveau: transport limitant.
/
GLUT 2dans les cellules du foie et cellules beta (pancréas)- très actif: fait en sorte que [Glucose]intra = [Glucose]extra !- insensible à l'insuline à court-terme
- vitesse GLUT 2 >> vitesse Glucokinase
GLUT 3dans tous les tissus de mammifères- transporteur de "base"
- pour les neurones du cerveau: transport limitant.
/
GLUT 4cellules musculaires et apideuses- se relocalise dans la mb plasmique en réponse à l'insuline ou à l'exercice
- permet l'action rapide de l'insuline
- sensible à l'insuline
- vitesse GLUT 4 = vitesse Hexokinase
- [Glucose]extra >> [Glucose]intra
GLUT 5duodénum et foietransporteur de fructose/
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Mécanisme de stimulation de GLUT 4 par l'insuline

 

Question Answer
1)l'insuline se lie à son récepteur dans la membrane cellulaire
2)le récepteur activé favorise le recrutement des transporteurs de glucose à la mb cellulaire àpd de l'endosome (réserve/stock intracellulaire)
3)Les transporteurs de glucose augmentent l'absorption de glucose médiée par l'insuline
4)Lorsque les niveaux d'insuline baissent, les transporteurs de glucose passent de la membrane cellulaire à l'endosome, où ils peuvent être recyclés
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Hexokinase

 

HexokinaseKm (glucose)Inhibition Glucose 6PAutre régulationTissus / cellules
Type I~ 0,1 mMOui/Cerveau, globules rouges
Type II< 0,1 mMOui/Tissus insulino-sensibles
Type III< 0,1 mMOui/Rares
Type IV = glucokinase~ 8mMNonProtéine régulatrice:
- Fructose 1P, Glucose 6Phosphate
- (noyau)
Foie et cellules beta (pancréas)
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Question Answer
Courbe de saturation de l'hexokinasede forme hyperbolique.
Rôle de l'hexokinasecontrôle de la phosphorylation du glucose dans les GR.
Inhibition de l'hexokinase- rétro inhibition de l'hexokinase par la glucose 6 P = ajustement de la vitesse de phosphorylation aux besoins en G6P
- induit une augmentation de la vitesse de phosphorylation de la fructose 6P en F1,6P2
- la [F6P] va alors diminuer => puis [G6P] diminue
- du coup, la vitesse de phosphorylation du glucose augmente car la réaction Glc -> G6P est favorisée.
Cycle catalytique des hexokinases- forme fermée: intermédiaire catalytique, fermé par un mouvement conformationnel en bloc du grand domaine,
qui se ferme sur le petit domaine (charnière).
- forme ouverte: haute affinité pour le glucose.
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Glucokinase

Question Answer
[G6P] physiologique à l'intérieur des GR - particularitéelle est telle qu'on se trouve avec une activité enzymatique qui représente qqch comme 5 à 10% de la vitesse maximale de phosphorylation.
en modulant sa [ ], si on en a moins, la vitesse de phosphorylation va être plus importante (favorise la réaction!!)
Que se passe-t-il lorsque le GR nécessite davantage de NADPH ?le rapport NADP/NADPH change: [NADPH] diminue, la [NADP] augmente
=> ceci régule l'activité de la G6P déshydrogénase => la [G6P] diminue => vitesse de phosphorylation de glucose augmente.
Glucokinase - particularités- faible affinité pour le glucose: S0,5 = 8mM
- coopérativité positive pour le glucose (h = 1,7) même si protéine monomérique
- petite taille: 52 kDa, enzyme "allostérique" monomérique
- sensibilité à une protéine régulatrice
- son mécanisme de coopérativité répond au modèle mnémonique.
Modèle mnémonique- peu de glucose: GK existe principalement sous forme hyperouverte = très faible affinité pour le glucose.
- beaucoup de glucose: GK existe principalement sous forme ouverte = très forte affinité pour le glucose.
- forme intermédiaire catalytique, où ont lieu des changements conformationnels lents.
Sur quelles formes de GK se lient les agents hypoglycémiants? - sur la forme intermédiaire catalytique et la forme ouverte.
- agents hypoglycémiants = empêchent la fixation de glucose, stimulent la sécrétion d'insuline.
Régulation de la glucokinase- protéine régulatrice R = inhibiteur de glucokinase qui la retient dans le noyau.
- Fru1P (< fructose) se lie à la protéine R -> dissociation de la GK -> annulation de l'inhibition, migration dans le cytosol.
- le fructose stimule ainsi la phosphorylation de glucose dans le foie.
Rôles (3) de la glucokinase- permet le maintien de [Glu]e égale à [Glu]i dans le foie
- participe, en période post-prandiale (quand [Glu]i s'élève) à l'↗ de la vitesse de phosphorylation du Glc permettant le stockage en glycogène.
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6-Phosphofructo-1-kinase

Question Answer
Caractéristiques- 1ère enzyme irréversible de la glycolyse proprement dite
- multimodulée et allostérique
- présente une courbe de saturation sigmoide pour la F6P
Effecteurs positifs- fructose 6 phosphate
- AMP
- fructose 2,6 bisphosphate
Effecteurs négatifs- ATP: se fixent aux sites allostériques et inhibe les effecteurs positifs
- citrate (< issu de AcétylCoa + oxaloacétate) = produit final de la glycolyse, rétro-inhibition
Propriétés de la fructose 2,6 bisphosphate- stimulateur ubiquitiste de la glycolyse
- présent uniquement chez les eucaryotes
- stimulateur le plus puissant de la PFK-1 (glycolyse)
- inhibe la FBPase-1 (gluconéogenèse)
- agit à des concentrations µmolaires.
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PFK 2 - FBPase 2 et Pyruvate Kinase

Question Answer
Propriétés de la PFK2 FBPase 2- homodimère
- 2 sites catalytiques sur chaque sous-unité
- centres catalytiques avec domaines régulateurs = sites de phosphorylation pour kinases
- plusieurs isoenzymes de PFK2 FBPase 2 codés par 4 gènes ≠
Propriétés de la Pyruvate kinase- catalyse la réaction PEP + AADP -> Pyruvate + ATP
- l'insuline augmente l'expression de pyruvate kinase dans le foie
Contrôle de la PFK2 FBPase 2 dans le foie- contrôle de l'enzyme par phosphorylation de la PFK2 = perte d'activité de PFK2 et ↗ de la FBPase 2
=> Fructose 2,6 BP ↘ = arrêt de la glycolyse par ↘ PFK1 et ↗ FBP ase 1
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Tissus/cellulesPFK1PFK2 FBPase 2Pyruvate kinase
Dans tout type cellulairedddCitrate (-)?
M. squelettiqueIsozyme M?- Bas Km (PEP) = affinité élevée
- intérêt: permet la production d'ATP car favorise la glycolyse
CœurIsozyme MPFK2 activée par phosphorylation (effet insuline, anoxie)?
FoieIsozyme LPFK2 inactivée par phosphorylation par PKA- Haut Km (PEP) = peu d'affinité,
- courbe de saturation sigmoide pour le PEP,
- inactivée par phosphorylation par PKA: flux glycolytique fonctionne moins vite, permet formation de Glc.
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Contrôle du captage de glucose

Question Answer
• dans le muscle et le tissu adipeuxentrée Glc par GLUT4, transport et phosphorylation par HK
=> Vitesse d'entrée << Vitesse de phosphorylation
• dans le foieentrée Glc non limiante, phosphorylation par GK détermine vitesse.
=> Vitesse d'entrée >> Vitesse de phosphorylation.
• dans diabètel'expression de GLUT4 et de GK baissent
=> diminution du captage dans les tissus hépatiques et extra-hépatiques.
• dans cerveauentrée de glucose limitante (! déficience hétérozygote en Glut1 mène à des pb neurologiques majeurs).
• dans le globule rougeétape limitante de la glycolyse = phosphorylation du glucose.
• dans le pancréas (îlots beta de Langerhans)- entrée de Glc non limitante (donc [Glc]i = [Glc]e),
- phosphorylation par G6P catalysée par glucokinase (agit comme senseur de Glc)
- quand Glc↗, ATP↗, ADP↘ = signal de libération d'insuline
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