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5 Appareil Secreteur

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anahitako's version from 2017-01-23 17:30

Défi, contraintes et solutions

Question Answer
Modifications séquentielles ordonnés ?Compartimentation des modifications post-traductionnelles
Échange MAIS identité des compartiments ?Succession des choix, des motifs et décodage
Contrôle de qualité ?Élimination interne des produits malformés
ERAD ?Translocation reverse + protéasomes
EvitementChaperones pharmacologiques
VitesseCatalyse des échanges vésiculaires (Rabs)
Signalisation - outside inSécrétion constitutive vs régulée
Signalisation - inside outPrésentation des domaines extracellulaires des récepteurs et protéines TM
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Protéines qui vont être sécrétées : translocation co-traduct

Question Answer
1)On a un peptide signal hydrophobe (14-18AA)
2)Le ribosome arrête la traduction car on ne veut pas de séquences hydrophobes dans le cytosol (agrégats toxiques)
3)Fixation de SRP (Signal Recognition Particle) avec le ribosome
4)Le complexe s'attache à la membrane du RE sur le récepteur SRPr
5)Utilisation d'un GTP, départ de SRP et ouverture du canal: le translocon
6)Le ribosome continue la synthèse de protéines qui rentrent dans le lumen
7)Séquence signal est ensuite clivée par une signal peptidase
8)Codon stop, finish. La protéine est complètement transloquée dans le lumen, soluble. Fermeture du canal
SubtilitéLa Met a été clivée car elle faisait partie des 14-18 premiers AA. Le 1er AA est donc celui après clivage (attention exam)
Structure SRPARN + protéines. Sous-unités P54 la plus importante. Riche en Met, reconnait toutes les séquences hydrophobes.
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Protéines transmembranaires

TYPE 1 N-term: lumière; C-term : cytosol

Question Answer
1)Synthèse par le ribosome avec un PS (pepitde signal)
2)PS reconnu par SRP qui se fixe au ribosome et se met sur la mb du RE
3)Le canal du translocon s'ouvre, la protéine est synthétisée (la partie N-terminal rentre dans le lumen)
4)La séquence signal est clivée par la Signal Peptidase
5)Portion TM (STOP TRANSFER ANCHOR), une séquence hydrophobe plus longue que le PS qui changent la configuration du canal et le bloque.
6)La canal transfère latéralement la portion TM.
7)Le reste de la protéine ne peut PLUS rentrer dans le lumen. Le ribosome continue la synthèse jusqu'au codon STOP (C-terminal) qui reste cytosolique.
8)La protéine va être incorporée dans des vésicules. Tout ce qui est à l'intérieur deviendra extra-cellulaire
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Type II. N-term : cytosol. C-term : lumière

Question Answer
1)PAS DE PEPTIDE SIGNAL
2)Le ribosome commence la traduction dans le cytosol --> Pas de AA hydrophobes
3)TM hydrophobe, SRP va la reconnaitre. TM = Signal Anchor
4)Ribosome s'attache à la mb du RE sur récepteur SPRr
5)Ouverture du canal du translocon et translocation de la protéine et de sa portion SM
6)DIFFERENCE: prot avec résidus POSITIFS avant la portion TM, donc le canal ne se ferme PAS. Mais TM est transposée latéralement.
7)Translocation du reste de la protéine dans lumen du RE jsq CODON STOP.
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Type III et IV.

Question Answer
IIIcomme type I mais pas besoin de SS car TM joue le rôle de signal anchor et est reconnue par SRP
IVMultiples régions TM. Combinaison des 2 mécanismes.
IV ala protéine commence avec une extrémité N-terminal dans le cytosol (SA - STA - SA - STA...)
IV bPremière TM comme I (STA - SA - STA - ..)
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Modifications post-traductionnelles

Reploiement et pont disulfures

Question Answer
Protéines chaperonnes - rôleaide au reploiement
Conditions pour le reploiement1) La protéine cache en son intérieur des surfaces hydrophobes
2) Liaison de certains sucres
3) La protéine acquière la bonne conformation
2 formes de ponts disulfuresintra- et intermoléculaires
Mécanisme des ponts disulfuresoxydation du groupement SH des cystéines
Enzyme nécessairesPDI (protein disulfure isomerase) qui coupent et reforment les mauvais ponts
Milieuoxydatif et riche en Ca --> dans la lumière du cytosol
Système de contrôle de qualitéERAD (Endoplasmic Reticulum Associated Degradation). Les protéines malformées ou les sous-unités en excès sont presque toujours rétro-transloquée vers le cytosol et dégradées par le protéasome après leur ubiquitination;
Pq le cytosol est réducteurà cause du Gluthation
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Mucovicidose/fibrose kystique

Question Answer
FonctionnementLe canal CFTR n'est pas transloqué vers la surface apicale des cellules épithéliales engendrant un déséquilibre ionique car il s'occupe de la perméabilité des ions Cl
Clairance muco-ciliaireLe mucus produit par les cellules caliciformes doit être hydraté absolument via CFTR et le déplacement coordonné des cils moteurs.
Cb de portions TM pour le canal ?12
Caract canal2 domaines pouvant lier l'ATP, transport actif, Cl vers extérieur et bloque l'entrée de Na donc NaCl à l'extérieur.
Fonctionnement à l'échelle moléculaireBcp de NaCl dans l'espace extra-c, attirant l'eau ce qui va hydrater le mucus.
Si non-fonctionnelbcp d'infections bactériennes à répétitions via la stagnation du mucus non-hydraté.
Pourquoi medoc ne marchent pas ?ERAS reconnaît le canal CFT comme une erreur. On essaie de trouver des molécules pour inhiber ERAD.
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L'emphysème

Question Answer
Que fait l'élastase ?Destruction des alvéoles pulmonaires et formation du tissu fibreux non élastique
Normalement sécrétion de ?Antiprotéase qui détruit l'élastase
Si Mutation Zla protéine PI est malformée et s'accumule et se polymérise dans la lumière, détruit les cellules du foie (cirrhose) et n'est plus capable de bloquer l'élastase. L'élastine des poumons est donc détruite --> insuffisance respiratoire
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Multimérisation

 

Question Answer
Homotrimères - exemplesVirus de la grippe, l'hémagglutinin, donne au virus la capacité d'entrer dans sa cellule hôte
Hétérotrimères - composé de Fibres de collagène et partie centrale en triple hélice avec 2 télopeptides aux extrémités
Formation du hétérotrimère - dans la lumière du RE (1)formation de la triple hélice (pas de Cys) et des télopeptides (ponts disulfures). Hydroxylation de la prolyl et de la lysine par la prolyl hydroxylase (dpt de la VIT C)
Formation hétérotrimère (2)Vésicules --> Golgi --> Sécrétion à l'extérieur et clivage des télopeptides par des protéases. Les triples hélices se polymérisent entre elles et forment des cross-links à l'aide de résidus hydroxylés (sans VIT C --> scorbut)
Séquence codante pour la triple hélice de collagèneTous les 350 triplets débutent par la glycine (chaque glycine = un noeud) et la proline qui permet la rigidité (couplage entre l'IntraC et l'extraC)
Plus l'abondance de Pro est élevée ?Plus la triple hélice résiste au chauffage, la température critique dpt donc de l'abondance de Pro
Si on clive dans le lumenon tue la cellule
L'hydroxyproline - réutilisable ?Non, excrétée dans les urines, marqueurs du collagène et des os
Télopeptides - rôlesfavorisent l'enroulement en triple hélice et préviennent l'assemblage paracristallin prématuré
Mutation csqpas d'assemblage en triple hélice --> ostéogénèse imparfaite
Quantité de collagène 1 traduit la résultante entresa synthèse et sa dégradation, équilibre résultant de régulations mécano-génétiques (déréglé par la gonflement tissulaire).
Enzymes qui dégradent le collagèneles métallo-protéases
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N-glycosylation

Question Answer
AAAsn
SéquenceAsn-X-Ser/Thr
MécanismeDébute par le transfert en bloc d'une chaîne complexe (pré-assemblée dans la mb du RE) sur un très long lipide membranaire, le dolichol.
Dolichol lié à?Un oligosaccharide (sucre)
Oligosaccharide transferase - rôleTransfert de la partie sucrée du dolichol sur l'Asn.
FonctionCouvre les régions de la protéine par un sucre --> Résistance. Prolonge la durée de vie des protéines et aident au folding (donne une charge négative à cet endroit qui aide à solubiliser la protéine
Interactions de type lectine avec ?Calréticuline et calnexine, des protéines chaperonnes
N-Glycosylation dans le REimmature. Résulte d'une séquence ordonnée d'excisions (mannosidases) et d'additions (glycosyltransférases)
Dolichol2 N - acétylglucosamines, 9 mannoses, 3 glucoses. Mais on clive les glucoses et 1 mannose.
N-Glycosylation dans le Golgimature. On clive 3 m (mannosiase) et on ajoute des N-acetylglucosamine et du fuccose (galactosyltransferase) dans le Golgi trans on ajoute du galactose et de l'acide sialique (sialyltransferase).
Acide sialique - rôleProtège la protéine contre la dégradation
Mannose - 6 - P adressage - synthèse - reconnaissanceadressage lysosomial - par la GlcNac-phosphotransférase - par phosphodiestérase ( qui bloque aussi l'addition de sucres)
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O-glycosylation

Question Answer
AA + lieules OH de Ser ou Thr dans le RE
Mucinesglycoprotéines très hydrophiles qui sont libérées au pôle apical (sécrétée comme MUC2) ou après excision de l'ectodomaine. Elles fixent l'eau et doivent être hydratées via CFTR.
Ajout de chargesnégatives, ce qui rend la molécule + hydrophile
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Hydroxylation

Question Answer
Par + lieuProlyl-Lysyl-hydroxylase dans le RE
Rôleanticipation de la formation des liens intermoléculaires ("cross-linking"), stabilisant la structure paracristalline du tropocollagène après sécrétion dans l'espace extracellulaire (ponts covalents)
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Sulfatation

Question Answer
Surles GAG (glycosaminoglycans)
Mécanismetransfert du groupe So4 générant des sites anioniques fixes très hydrophiles et très chargées négativement.
Héparanne-sulfatechaine latérale des protéines membranaires qui constituent l'héparine, un anticoagulant activateur de l'anti-thrombine III, injecté pour prévenir la thrombose en chirurgie.
GAG - lieu + rôleespace inter-cellulaire. Fixent l'eau (spacing) et des signaux moléculaires libérables (facteurs de croissance)
Glycocalix - constitution + rôleEnsemble des protéoglycans (protéines + GAG) qui fixent des signaux matriciels destinés à l'endocytose
"Homing"Variations infinies du glycocalix endothélial et des cellules en migration
Glycans - rôleprotection contre la protéolyse et le langage diversifié
Protéoglycanla combinaison d'une protéine et d'un glycosaminoglycane
Glycoprotéineprotéine portant un ou plusieurs groupements oligosaccharides.
GlycosphingolipidesFormé par une sphingosine liée à une chaîne glucidique dont l'enchainement des oses code une information
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~Ancrage : GPI ou acylation et excision~

Question Answer
Ancrage et GPI - consiste àAncrage de certaines protéines par un glycophosphatidylinositol (GPI). Comme les type I, mais on clive la portion extracellulaire qui va être combinée avec une queue GPI.
AcylationProtéines modifiées par l'ajout d'acides gras --> ancrées dans le feuillet interne de la membrane (ex :RAS, localisée par farnésylation et palmitoytation)
ExcisionClivage protéolytiques. On synthétise des protéines plus longues que nécess pour le folding ( chaperonnes intramoléculaires)
Coupure alternative de polyprotéinesvariantes de l'excision. Clivage en plusieurs morceaux pour économiser de l'énergie. (VIH possède bcp de protéases).
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