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4 - Pharmacodynamie

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baharicot2's version from 2017-04-04 18:13

Les récepteurs - caractéristiques générales

Propriétés des récepteurs

Question Answer
Citer (9)- Liaison de ligands (transmetteur) avec une haute affinité. L'affinité du transmetteur est compatible avec sa concentration physiologique.
- Liaison saturable, réversible (non cavlente), stéréo-sélective
- Liaison déplaçable par substances chimiques différentes
- Spécificité structurale (stérique): concept de complémentarité ligand/récepteur
- Liaison spécifique des cellules où est décelée la réponse fonctionnelle
- Liaison du transmetteur induit une réponse: corrélation entre [ ] et effet.
- Distribution régionale et subcellulaire précise.
- Structure moléculaire spécifique
- Processus de régulation
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Régulation des récepteurs

Question Answer
Définir le phénomène de régulation des récepteursphénomène physiologique qui s'opère en permamnence dans l'organisme (homéostasie): l'application prolongée d'un agoniste/antagoniste modifie cet équilibre.
L'application répétée de l'agoniste - conséquence- entraîne la désensibilisation (perte de l'efficacité de la réponse)
- peut aussi entraîner une augmentation de la sensibilité du système
L'arrêt de la stimulation répétée - conséquencela resensibilisation (récupération de la réponse maximale)
Expliquer la cause de la sensibilisationl'application répétée de l'agoniste a causé une certaine désensibilisation physiologique du système, laquelle est éliminée grâce à l'application prolongée de l'antagoniste.
Naltrexone =antagoniste des récepteurs des opiacés.
Conséquence clinique de la désensibilisation- nécessité d'augmenter les doses pour conserver l'effet
- nécessité de poursuivre le traitement pour éviter le sevrage
- parfois, la régulation est l'objet recherché (anti dépresseurs, buséréline...)
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Mécanismes

Question Answer
Après de brèves expositions à l'agoniste (mécanismes rapides en secondes)Désensibilisation moléculaire (soit homologue soit hétérologue):
- diminution du couplage fonctionnel des récepteurs avec leur cascade signalétique
- souvent par phosphorylation des récepteur (via kinases)
- rapidement réversible par déphosphorylation (via phosphatases)
- récepteurs restent présents et accessibles, mais non fonctionnels
Désensibilisation homologue- le récepteur de A se désensibilise suite à une stimulation avec A (auto-régulation)
- implique souvent des kinases spécifiques des récepteurs (! cas des récepteurs couplés aux protéines G)
Désensibilisation hétérologue- le récepteur A se désensibilise suite à une stimulation avec B, lequel active un autre récepteur (désensibilisation "croisée").
- implique souvent des kinases non spécifiques (PKA, PKC) lesquelles sont activées par les récepteurs.
Après des expositions persistances à l'agoniste (mécanismes en minutes)- Internalisation (souvent des récepteurs désensibilisés au niveau moléculaire)
- endocytose par invagination de la mb plasmique
- implique souvent la clathrine (protéines d'enrobage des vésicules d'endocytose)
- diminution du nb de récepteurs accessibles à la mb cellulaire
- réversibilité: selon le devenir des récepteurs internalisés: soit dégradation soit recyclage.
Après des expositions prolongées à l'agoniste (mécanismes lents en heures/jours)Down regulation:
- diminution de la synthèse des récepteurs (ou augmentation de leur dégradation)
- implique une modulation de l'expression du récepteur
- réversibilité requiert plusieurs heures/jours (resynthèse de nouveaux récepteurs)
- diminution du nb total de récepteurs de la cellule
Down-regulation= après des expositions prolongées à un agoniste.
Up-régulation= après des expositions prolongées à un antagoniste: entraîne augmentation du nb de récepteurs après augmentation de sa synthèse ou diminution de sa dégradation.
Tolérance =- diminution progressive de la réponse à une substance après son usage répété, suite à l'adaptation de la cible pharmacologique (= accoutumance).
- l'individu doit augmenter les doses consommées (ou les fréquences d'administration) pour retrouver l'effet recherché.
Expliquer l'effet de la buséréline dans le traitement de certains cancers hormono-dépendants- LHRH = hormone hypophysaire contrôlant production d'oestrogènes
- buséréline = agoniste puissant et d'action prolongée du LHRH
- tlmt fort qu'il provoque une désensibilisation totale des récepteurs aux oestrogènes
-> inhibition dite paradoxale.
Expliquer l'effet des stimulants beta adrénergiques dans la désensibilisation- beta adrénergiques utilisés avec précaution dans le traitement de l'asthme à long terme
- leur usage fréquent = risque d'aggravation de l'asthme par désensibilisation des récepteurs beta adrénergiques
- fréquence d'administration doit donc être limitée
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Pharmacothérapie

Toxicité des médicaments, Médicament: découverte et développement

Question Answer
Effets secondaires de type A (augmentés)- directement liés à l'action des médicaments sur la cible recherchée (exacerbation des effets de la substance)
- prévisibles
- réversibles (souvent) en adaptant les doses
- immédiats ou tardifs
Effets secondaires de type B- indépendants de l'action des médicaments sur la cible recherchée
- pas directement prévisible (apport de la pharmacovigileance)
- réversibilité variable (peuvent nécessiter l'arrêt immédiat du traitement)
- immédiats ou tardifs
Nature des effets secondaires de type B- hépatotoxicité
- néphrotoxicité
- troubles hématologiques
- cardiotoxicité
- mutagénicité, carcinogénicité
=> souvent d'origine métabolique (potentiellement prévisible) ou d’origine allergique (peu prévisible) => causes idiosynchratiques
Effet placebo =écart positif constaté entre le résultat thérapeutique observé et l'effet thérapeutique prévisible en fct des données de la pharmacologie.
- pas négligeable (30%!), présent aussi pour les médocs contenant un principe actif
- présente une pharmaco-cinétique!
Effet nocebo =écart négatif constaté entre le résultat thérapeutique observé et l'effet thérapeutique prévisible en fonction des données de la pharmacologie.
Effet placebo en rapport avec- le médicament (couleur, goût, prix)
- le médecin (personnalité, attention, compliance)
- le patient
- la maladie
Number need to treat (NNT) =indique le nb minimum de patients à traiter pour observer un effet lié au traitement sur un seul patient. Notion s'applique à l'étude d'effets thérapeutiques ou indésirables.
Utilité NNT dans une étude pharmacologique ?la connaissance du NTT des effets + et de celle des effets - permet de mesurer l'efficacité d'un traitement
- les NNT sont précieuses pr comparer 2 médicaments entre eux
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