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4 - Couplage Excitation-Contraction

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baharicot2's version from 2017-07-13 15:34

Sources de l'activateur calcium

Mécanisme du couplage excitation-contraction

Question Answer
1)Dépolarisation active, dans le tubule T, le VOC Ca²+ de type L -> plateau dans la conduction du PA.
2)RYR activés sur la face du RS par le calcium -> ouverture RYR -> sortie de Ca²+ du RS.
3)Troponine C activée par Ca²+ intracellulaire = liaison actine-myosine permise, activité ATPase enclenchée et contraction.
4)fin de contraction = pompe SERCA enclenche le rapatriement du Ca²+ à l'intérieur du RS = relaxation.
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Question Answer
Inotropisme =renforcement de la contractilité myocardique, càd la capacité des cardiomyocytes à se contracter en réponse à un PA.
Alkaloidepoison de la Na/K ATPase, c'est la digitaline.
Sources de l'activateur calciumle canal calcique de type L.
Voies d'élimination de l'activateur calcium- 70% SERCA
- 30% échangeur bidirectionnel Na/Ca
- <1% pompe à calcium
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Canaux calciques de type L

Question Answer
L'activité du canal calcique de type L peut être modulées par- les dihydropyridines (inhibiteurs calciques)
- phosphorylation (PKA, PKC, Cam-Kinase) des sous-unités alpha.
PKA activée parles agonistes (catécholamines) des récepteurs beta 1 adrénéergiques.
PKC activée parles agonistes aux récepteurs alpha adrénéergiques + récepteurs à l'IP3.
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Tubules T

Question Answer
Rôle des tubules Tpropagation de l'influx nerveux en profondeur ; contient les acteurs du couplage excitation-contraction ; juxtaposé au RS.
Espace fuzzyespace virtuel, de juxtaposition entre tubules T et membrane du RS, où le calcium entrant active le RYR.
Rôle de la ryanodine et de la caféinemolécules activant la conductance des RYR.
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SERCA

Question Answer
L'activité de SERCA est régulée parla protéine phospholamban
Phospholamban - existe sous 2 états - état pentamérique (5 SU associées)
- état monomérique (5 SU indépendantes)
Régulation de SERCA par phospholamban - expliquer mécanisme1) inhibe SERCA à l'état monomérique
2) phosphorylation de phospholamban par PKA, CamK, PKG ou PKC = change d'état
3) active SERCA à l'état pentamérique
Citer les 2 effets de l'activation de SERCA par phospholamban1er) effet ionotrope positif
2eme) effet lusitrope positif
Effet lusitrope positif - expliquerraccourcissement de la diastole car Ca²+ rentre + vite dans RS = renforcement de la relaxation.
Effet ionotrope positif - expliquer+ de Ca²+ stocké donc prochaine contraction = + de Ca²+ sortant = renforcement de la contraction càd de la systole.
Effet chronotrope positif - expliqueraugmentation de la fréquence cardiaque (effet se traduisant par une tachycardie).
Effet dromotrope positif - expliqueraugmentation de la vitesse de conduction de l'influx nerveux des fibres musculaires myocardiques.
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Complexe troponines-tropomyosine

Question Answer
Quand [Ca]i <10^-7Mpas de liaison actine-myosine car le site d'interaction est bloqué stériquement sur l'actine par le complexe troponine-tropomyosine
Quand [Ca]i >10^-5Mle site d'interaction actine-myosine est libre car le calcium s'est fixé à la troponine C, provoquant le basculement du complexe.
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Contractilité et état inotrope

Question Answer
Etat inotrope des protéines contractiles - définir capacité intrinsèque des protéines contractiles à générer de la force, résultante de leurs propriétés enzymatiques.
Relation calcium-force =proportionnelle au nombre de molécules de troponine C ayant fixé le calcium.
Au plus on augmente la [Ca]i, au plus ...on augmente la tension développée.
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Modification de la sensibilité des myofilaments au calcium

Question Answer
Citer les 4 paramètres- étirement des fibres
- phosphorylation troponines par PKA
- pH et accumulation de Pi (ischémie)
- sensibilisateurs au calcium (pimobendan, levosimendan)
Étirement des fibres - effet↗ affinité troponine C pour Ca = atteinte de la contraction maximale à des [Ca]i + faibles
(déplacement vers la G de la courbe tension-calcium) = ↗ sensibilité --> loi de Frank Starling
Loi de Starlingla force contractile du ventricule libérée à la systole est fonction directe du degré d'étirement des fibres à la diastole, jusqu'à un pt critique à la longueur du sarcomère est fixe.
Importance de la loi de Starlingpermet d'expliquer comment le cœur adapte sa contractilité en fct de son état de remplissage.
Aux alentours de 2µm d'étirement des fibres myocardiquesles filaments fins d'actine sont étirés, permettent l'interaction maximale avec filaments épais de myosine = tension max de 100%.
Au-delà de 2µm d'étirement des fibres myocardiqueson perd de la contractilité car on perd des zones d'interaction actine-myosine.
Phosphorylation de la troponine I par la PKA - effetdésensibilisation des myofilaments au calcium (déplacement courbe tension-calcium vers la D) = effet inotrope négatif = favorise relaxation d cœur.
L'AMPc est lui-même régulé par .... dont les effets sont ... les phosphodiestérases, sensibles au calcium. Hydrolyse de l'AMPc au pro rata du Ca²+ = éteinte du signal adrénergique de la PKA.
Déperdition d'ATP - effet- ↗ proportionnelle en ADP, qui induit ↗ sensibilité des myofibrilles au calcium
- ceci empêche la relaxation
Ischémie - 2 effets induit dysfonction diastolique: déficit de relaxation via excès d'ADP
- effet sur le pH: myocarde privé d'O2 induit glycolyse anaérobie -> production de lactate -> acidification du pH -> diminution de l'état inotrope.
- donc ischémie = déficit de relaxation et déficit de contraction.
Levosimendan - 2 effets- stabilise la liaison du Ca²+ sur la troponine C -> ↗ sensibilité au calcium
-> ↗ état inotrope (aide pr déficit de contraction)
- inhibe phosphodiestérases donc la synthèse d'AMP
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Modulation par SNA de calcium disponible pour la contraction

Question Answer
Citer les 3 paramètres- système beta adrénergique - PKA
- système alpha adrénergique - PLC
- Monoxyde d'azote - PKG
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Modulation pharmacologique de la contractilité

Question Answer
Levosideman efficace à court-terme mais pas à long-terme, pourquoi ?car si on renforce contraction d'un cœur malade en inhibant les phosphodiestérases, cela induit une toxicité du cardiomyocyte
-> hyperstimulation adrénergique (excès catécholamines ou excès de molécules pharmacologiques) est délétère à long terme
-> génère état de déperdition d'énergie ou une surcharge calcique ou une arythmie mais aussi phénomènes de remodelage ventriculaire
-> hyperstimulation peut entraîner une hypertrophie de la cellule cardiaque mais également une apoptose de cellule cardiaque
-> chgmt fondamentaux de cellule cardiaque pouvant évoluer vers l'insuffisance cardiaque à long terme.
Isoprénaline - effetagit sur les récepteurs beta adrénergiques (beta 1 prépondérant) -> augmentation de la force de contractilité.
! si agit uniquement au beta 3 -> effet freinateur de la stimulation beta adrénergique.
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Rôle récepteurs beta adrénergiques

Question Answer
Récepteur beta 2 adrénergique - rôle- reproduit en partie les effets du récepteur beta 1
- peut inhiber l'adénylate cyclase par couplage à la sous unité alpha inhibitrice d'une protéine G.
- ces 2 états stimulant et freinant dépendent de la phosphorylation du récepteur.
Protéine inhibitor one (I1) - rôlefavorise effet du récepteur beta 1 adrénergique: lorsque phosphorylée par PKA, elle inhibe la phosphatase (PP1), phosphorylant phospholamban -> activation SERCA -> accentue couplage contraction excitation.
Protéine GRKprotéine kinase phosphorylant l'extrémité C terminale des récepteurs beta 1 et 2 adrénergiques, couplés aux protéines G -> association à la beta arrestine -> provoquent leur internalisation -> extinction du signal beta adrénergique.
Dans un cœur pathologique, quel type de récepteur beta adrénergique est prépondérant?le récepteur beta 3
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Rôle récepteur beta 1 adrénergique dans le couplage excitation-contraction

Question Answer
1)liaison adrénaline active récepteur beta1 -> couplé au protéines G, GDP transformé en GTP
2)effecteur d'adénylate cyclase activé -> production d'AMPc -> activation de la PKA, dirigée vers les cibles par protéines ACAT
3)phosphorylation:
- de phospholamban (activation de SERCA),
- de la sous-unité alpha du VOC Ca de type L,
- de la tête de la chaîne lourde de la myosine,
- du RYR,
- de protéine BARK
Effet PKA sur SERCASERCA phosphorylé double sa pompe de Calcium -> favorise relaxation et la contraction -> effets lusitrope + et inotrope +
Effet PKA sur VOC CaVOC Ca phosphorylé favorise entrée de Calcium et le relargage de Ca par RYR par CICR -> augmente charge en calcium par RS -> effet inotrope positif.
Effet PKA sur RYRRYR phosphorylé favorise relargage de Ca -> si trop intense, alors fuite du RS, ce qui est pathologique! -> RS trop perméable (hyperadrénérgisme -> calcium sparks)
Effet PKA sur protéine BARKBARK phosphorylé est activé et va désensibiliser les récepteurs beta adrénergiques à l'adrénaline.
Rôle de la protéine BARKenzyme de feed-back négatif, qui empêchera la sur-stimulation du récepteur β-adrénergique.
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Tableau synthéthique - rôle de la protéine kinase A dans le cœur

CibleEffet
Nœud sinusalaccélération de la fréquence sinusale
Nœud AVaccélération de la conduction
Fibres de Purkinjeaccélération de la conduction
Potentiel d'actionaugmentation de la phase 2 (plateau calcique)
Troponine Isensibilité diminuée au calcium
Phospholambaninhibé, augmentation de l'activité SERCA
Sarcolemmeactivité accrue des canaux calciques L
Glycogènestimulation de la synthétase kinase et de la phosphorylase kinase:
-> inhibition de la synthèse de glycogène, glycogénolyse
Glycolyseactivation PFK-1 (enzyme glycolyse)
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Rôle du récepteur beta 3 adrénergiques

Question Answer
1)Récepteur beta 3 adrénergique active sous-unité alpha inhibitrice de la protéine G, passant par la synthétase du NO.
2)production du NO
3)NO active la guanylate cyclase soluble
4)Guanylate cyclase dégrade la GTP en GMPc, qui est lié à l'activité PKG ( voir les effets de PKG )
5)effet freinant sur la stimulation beta adrénergique (surtout beta 1)
-> donc récepteurs beta créent un système de stimulation ET de feed back négatif.
Effets du NO - (citer les 3)- activation de la protéine kinase dépendant du GMPc (PKG)
- stimulation des canaux ouverts par le GMPc
- activation et/ou inhibition des phosphodiestérases dégradant l'AMPc
Présence du récepteur beta 3 dans un cœur en cours de remodelage est-il bénéfique ou non ?Oui bénéfique, car freine les effets d'un cœur en stress, en hypertension, empêche l'insuffisance cardiaque et l'hypertrophie du myocarde -> rôle de protection du myocarde.
PKG - effets- phosphorylation de la troponine I -> désensibilisation des myofibrilles au Ca
- inhibition du VOC Ca de type L = frein au couplage E-C -> effet lusitrope +
-> tout cela aboutit à la relaxation plus rapide et à une ↘ de la tension développée.
Récepteur beta 3 adrénergiques est-il sensible à la protéine GRK ? JustifierInsensible, car son extrémité C terminale comporte des résidus différents très spécifiques.
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Autres récepteurs liés à l'AMPc

RécepteursMode d'action
Glucagonaugmentation de la contractilité et de la fréquence cardiaques
Thyroxine+ effet nucléaire --> ?
Adénosineinhibe l'adénylate cyclase par une protéine G inhibitrice
Prostacyclineeffets vasculaires médiés par l'AMPc --> ?
Calcitonin gene related peptideidem que prostacycline --> ?
Dopaminestimule l'AMPc par les récepteurs D1 et D2
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Rôle du récepteur alpha 1 adrénergique

Question Answer
1)récepteur à l'angiotensine II agit sur le récepteur ET1
2)ce couplage active la phospholipase C, qui génère de l'IP3 et du DAG (clivage)
3)cet IP3 agit sur des récepteurs IP3R sur la membrane du RS
-> activation de la libération de calcium -> effet inotrope positif.
4)DAG active la protéine kinase C -> activation la sous unité alpha du VOC Ca de type L ! -> activation couplage excitation contraction.
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Relation force-fréquence

Question Answer
Phénomène de treppe ou effet de Bowditch - définirPhénomène par lequel une augmentation de la fréquence cardiaque entraîne une augmentation de la contractilité.
Potentiation post extra systolique - définirPhénomène par lequel une extrasystole (contraction prématurée, avant fin de la repolarisation) provoque une ↗ de la force de contraction.
Phénomène de treppe ou effet de Bowditch - expliquer-> ↗ des états activés du VOC Ca à chaque dépolarisation
-> ↗ charge en calcium du RS = contraction + importante
Potentiation post extra systolique - expliquerl'intervalle entre l'extrasystole et la prochaine contraction est plus long, donc la pompe SERCA a le temps de recharger du Ca au maximum -> la prochaine contraction est donc plus forte.
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Les NO synthétases

Question Answer
eNOS (cellules endothéliales) - 2 effets sur les cardiomyocytes- effet paracrine: production de NO agissant sur la cell. voisine pour provoquer effet lusitrope PKG dépendant.
- effet Anrep suite à un étirement du cardiomyocyte.
Effet Anrep - définir- Augmentation lente et progressive de la contraction du muscle en fonction de l'étirement des fibres.
- ce phénomène se superpose à la loi de Starling
- fait intervenir la production de NO
nNOS - effets- terminaisons parasympathiques expriment nNOS -> production de NO ↗ la libération d'acétylcholine:
- freine les effets chronotrope et inotrope positifs
Effet global des NO synthétasesmeilleure perfusion, meilleure contractilité, meilleure relation => favorise l'adaptation du cœur face aux stimulations adrénéergqiues ou hémodynamiques.
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