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4 - Coagulation sanguine, Plaquettes, Proteines plasmatiques

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baharicot2's version from 2017-05-15 04:04

Coagulation sanguine

Question Answer
Rapidité de la coagulationcascades enzymatiques avec amplification et feed-back positif
-> phénomène "explosif"
Limitation dans l'espace de la coagulation- l'activation localisée (plaquettes + facteur tissulaire)
- spécificité des protéases agissant en cascade
- arrêt par inhibiteur plasmatique, protéolyse
La coagulation implique 3 phénomènes successifs1) formation du clou plaquettaire (thrombus plaquettaire primaire): adhésion + activation
2) coagulation proprement dite: voies complémentaires, formation de fibrine
3) lyse de caillot
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Formation de clou plaquettaire

Adhésion

Question Answer
1)interaction entre plaquettes et endothélium lors d'une blessure endothéliale
2)contact entre plaquettes et matrice sub-endothéliale,
par interaction entre des récepteurs plaquettaires (glycoprotéines) et collagène (matrice)
3)interaction renforcée par le facteur de von Willebrand (produit par l'endothélium et les plaquettes)
4)la fixation des plaquettes s'accompagnent de leur activation
5)adhésion plaquettaire à l'endothélium vasculaire
Rôle de prostacyclinesempêche l'adhésion plaquettaire à l'endothélium vasculaire intact.
Facteur de von Willebrand - rôleaugmente l'affinité des plaquettes pour la matrice, donc favorise l'adhésion.
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Activation

Question Answer
1)les plaquettes libèrent leur contenu lors de l'activation
Contenu des plaquettes - calcium, ADP, ATP, Platelet Activating Factor, Facteur von Willebrand
- serotonine et thromboxane A2
2)ceci entraîne l'activation de nouvelles plaquettes
3)changements du cytosquelette et des éléments contractiles (rôle du Ca)
-> formation de pseudopodes et étalement des plaquettes
4)agrégation plaquettaire + vasoconstriction -> formation d'un thrombus blanc
5)colmatage de la lésion.
Rôle de la sérotonine et du thromboxane A2induisent vasoconstriction + favorisent agrégation plaquettaire.
Phospholipides sur la face des plaquettes - rôlelorsque les plaquettes s'activent, ils sont exposés et présentent des charges négatives
- se lient au calcium
- servent ainsi d'ancrage pour les facteurs de coagulation
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Deux voies de coagulation sanguine proprement dite

Question Answer
Rôle de la coagulation proprement diteconsolidation d'un thrombus blanc, en créant un filet de fibrine enserrant les plaquettes.
Rôle des facteurs de coagulationmènent à la formation de fibrine selon les voies extrinsèques et intrinsèque.
Citer les 5 caractéristiques décrivant la majorité des facteurs de coagulation1) sont des protéases
2) ∈ à la famille des sérines-protéases (triade catalytique A-H-S dans site actif)
3) état initial de précurseurs inactifs, convertis en formes actives par clivage
4) activation en cascade
5) structure modulaire (domaines similaires, formés par duplication et recombinaison)
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Voie extrinsèque

Question Answer
1)Lésion induit contact entre le sang et les cellules péri-vasculaires portant le facteur tissulaire à leur surface
2)Facteur tissulaire en contact avec Facteur VII -> Facteur VII activé
3)complexe VIIa - FT active IX et X -> facteurs IXa et Xa
4)forme inactive VII se fixe au FT mais complexe inactif -> action de Xa, IXa et VIIa = feed-back positif -> complexe VII-FT actif.
5)Fixation d'une partie de IXa et Xa sur les phospholipides négatifs des plaquettes.
6)IXa associé à VIIIa (= complexe de la tenase) amplifie conversion de X en Xa
7)Xa active V -> activation de la prothrombine (II) en thrombine (IIa)
8)thrombine transforme fibrinogène en fibrine. et renforce mécanismes de feed-back positif = active XI, VIII, et V.
9)fibrine active le XIII en XIII actif -> formation d'un réseau de fibrines.
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Voie intrinsèque

Question Answer
1)Au contact d'une surface chargée négativement, XII s'autoactive en XIIa.
2)XIIa est fixée à la surface négative grâce au kininogène H -> activation prokallikréine en kallikréine
3)kallikréine active XII en XIIa (amplification) => feed-back positif.
4)XIIa active alors XI en XIa.
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Sérine-Protéases II, VII, IX et X

Question Answer
Domaine Gla =domaine contenant des résidus dicarboxylates, càd du glutamate modifié (gamma-carboxy-glutamate).
Rôle des domaines Glalient le calcium, permettant ainsi l'interaction avec les phospholipides chargés négativement des plaquettes.
- c'est aini que les palquettes sont amenés au site de fixation
- pont ionique enrtre facteurs de coagulation, calcium, et plaquettes.
Gamma carboxylation =modification post-traductionnelle requérant la vitamine K.
Chélateurs du calcium =anticoagulant.
Rôle de la vitamine Kessentielle à la formation de Gla, permet donc la coagulation.
Comment freiner la coagulation ?injecter des inhibiteurs compétitifs de la vitamine K, comme le dicoumarol (anticoagulant dérivé de la coumarine).
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Transformation de fibrinogène en fibrine

Question Answer
Fibrinogène - structure6 chaînes (A alpha, B beta, et gamma, en double)
Rôle de la thrombine- détache les fragments A et B des chaînes A alpha et B beta, permettant une polymérisation non-covalente de fibrine:
- fragment A clivé = affinité pour chaîne gamma
- formation d'un réseau de fibrine
Stabilisation covalente de fibrineformation de liaisons covalentes (amide) entre des Lys et Gln des chaînes gamma, catalysée par le facteur XIII (transglutaminase).
Facteur XIII (transglutaminase) activé commentpar protéolyse partielle grâce à la thrombine.
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Contrôle de la coagulation

Question Answer
Antithrombine III - rôleinhibe presque toutes les protéases de la coagulation qui ne sont pas intégrées dans un complexe, empêchant ainsi la propagation de la coagulation.
Héparine - rôleanticoagulant activateur de l'antithrombine III.
Protéine C - rôlec'est une sérine protéase qui, lorsqu'activée par la thrombine, se fixe à son récepteur (EPCR) et inhibe VIIIa et Va avec l'aide de son cofacteur (protéine S).
Qu'est-ce qui limite l'extension de la coagulation ?les protéines C et S, activées par la thrombine
-> thrombine réprime donc sa propre activité par contact avec l'endothélium
- feed-back négatif.
Thrombomoduline - rôlerécepteur endothélial de la thrombine ; lorsque la thrombine s'y fixe, elle n'induit pas de coagulation mais active la protéine C.
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Fibrinolyse

Question Answer
1)production de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) par les cellules endothéliales
2)conversion du plasminogène en plasmine par tPA, faiblement actif au stade pro-enzyme.
3)amplification de la conversion du pro-enzyme tPA en enzyme tPA par la plasmine => feed-back positif => activation explosive de plasmine.
4)hydrolyse de la fibrine par la plasmine (= sérine protéase).
5)contrôle de l'activité du tPA et de la plasmine par:
- l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI)
- l'alpha 2- anti plasmine
La fibrinolyse peut aussi être réalisée par des enzymes, lesquelles ?urokinase et streptokinases (!! pas des kinases)
Urokinase - où ?- enzyme présente à la surface des cellules du tissu conjonctif
Urokinase - rôle ?activateur de plasminogène
- pas de rôle physiologique dans la coagulation!
- rôle dans le remodelage de la MEC car plasmine hydrolyse MEC
Streptokinase - rôleenzyme produite par le streptocoque beta-hémolytique, activatrice de plasminogène.
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Pathologies

TypeCauseConséquences + Possible(s) traitement(s)
Coagulation intravasculaire disséminée- choc septique (méningite) -> libération d'endotoxine
- activation massive du facteur tissulaire
consommation brutale des facteurs de coagulation = micro-lésions = micro-hémorragies + micro-caillots
Traitement = anti-coagulant, plasma, plaquettes
Hémophilie Adéficit héréditaire en facteur de coagulation VIII, lié au chromosome X, 1/10 000non précisé
Hémophilie Bdéficit héréditaire en facteur de coagulation IX, lié au chromosome X, rare
- mutation crée un consensus d'épissage déplaçant jct intron/exon -> changement de phase de lecture
non précisé
ThrombosesDéficit en protéine Cnon précisé
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Protéines plasmatiques

Question Answer
Citer les protéines plasmatiques- Albumine
- alpha 1 globine
- alpha 2 globine
- beta globine
- gamma globine
Albumine - rôles- la + abondante (60% des protéines plasmatiques)
- transport (acides gras, bilirubine, métaux, médicaments) en fct de son affinité
- pression oncotique
Hypo-albuminie de la malnutrition - conséquenceprésence d'œdème abdominal en raison du dérèglement de la pression oncotique.
Quantité de protéines plasmatiques dans le sangenviron 240g au total
Demi-vie moyenne des protéines plasmatiques~10 jours
Synthèse des protéines plasmatiquesdans le foie, l'intestin, les lymphocytes.
Dégradation des protéines plasmatiquestube digestif, reins
Pathologies liées aux protéines plasmatiques - citer- tube digestif = entéropathie exsudative
- rein = syndrome néphrotique
- peau = brûlures
- foie = cirrhose
- alimentation = marasame, kwashiorkor
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Lipoprotéines plasmatiques

Question Answer
Composition des lipoprotéines- complexes macromoléculaires = lipides + apoprotéines (apolipoprotéines)
- noyau lipidique = triglycérides + esters de cholestérol
- coque amphipathique = phospholipides + cholestérol non-estérifié + apoprotéines
Lipoprotéine lipase - où ?à la surface des capillaires des muscles et du tissu adipeux.
Lecitine cholestérol acyl transférase (LCAT) =enzyme plasmatique produite par le foie, activée par Apo-A1
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PropriétéChylomicronVLDLLDLHDL
Masse (kDa)++++++++++
Triglycérides+++++++
Cholestérol estérifié-+++++
Fonctiontransport des lipides alimentaires (triglycérides, cholestérol, vitamines liposolubles, esters de cholestérol) de l'intestin vers les tissus extra-hépatiques
- les résidus de chylomicrons transfèrent le cholestérol alimentaire vers le foie
transport des triglycérides hépatiques aux tissus extra-hépatiques, pour être convertis en LDL.LDL dérivent des VLDL ; ils fournissent du cholestérol aux tissus périphériques.HDL ont une composition hétérogène; constituées par addition de lipides Apo-A1 sécrétée par le foie et l'intestin.
Métabolisme1) - synthèse par la muqueuse intestinale
- contiennent Apo-B48 et sont très riches en Tg
2) - sécrétion dans le plasma
- enrichissement en Apoprotéine CII et E (< HDL!)
3) - lipoprotéine lipase activée par Apo-CII
- hydrolyse des Tg par la lipoprotéine lipase
4) - capture des AG de l'hydrolyse par tissus musculaires et adipeux
- capture du glycérol de l'hydrolyse par le foie
5) - hydrolyse des Tg induit réduction de taille des chylomicrons
- chylomicrons relarguent Apo-CII
- Apo-CII est repris par HDL
6) - endocytose des résidus de chylomicrons par les hépatocytes
=> grâce à l'interaction Apo-E et Récepteurs de chylomicrons
1) - synthèse dans les hépatocytes
- contiennent Apo-B100 et sont très riches en Tg
2) - sécrétion dans le plasma
- enrichissement en Apoprotéines CII et E (< HDL!)
3) - lipoprotéine lipase activée par Apo-CII
- hydrolyse des Tg par la lipoprotéine lipase
4) - capture des AG de l'hydrolyse par tissus musculaires et adipeux
- capture du glycérol de l'hydrolyse par le foie
5) - hydrolyse des Tg induit réduction de taille des VLDL
- transformation des VLDL en IDL puis en LDL
6) - VLDL relarguent Apo-CII et Apo-E (-> HDL)
- échange avec HDL des phospholipides et Tg contre des esters de cholestérol
7) - endocytose des LDL par les tissus périphériques et le foie => grâce à l'interaction ApoB100+Apo-E/récepteur LDL
1) + 2) + 3) = endocytose médiée par récepteur et formation d'endosomes.
4) + 5) = pH de l'endosome diminue:
- dissociation du récepteur de LDL
- recyclage du récepteur
- hydrolyse lysosomiale de LDL
- libération du cholestérol + a.a + AG dans le cytoplasme
6) effets du cholestérol sur l'homéostasie cellulaire de cholestérol (voir détails en bas)
1) réservoir de Apo-CII et Apo-E pur chylomicrons et VLDL
2) captage de cholestérol non estérifié, relargué par les tissus périphériques via transporteur ABCA1
3) estérification de cholestérol par la LCAT
4) une partie du cholestérol estérifié est échangé contre Tg et phospholipides aevc les VLDL (et IDL)
=> implique CETP
5) capture du HDM via récepteurs scavengers SR-B1 au foie, où le cholestérol est éliminé sous forme d'acides biliaires.
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LDL - effet du cholestérol endocyté sur son homéostasie cellulaire

Question Answer
1)- répression du FT SREBP
=> répression de la transcription du gène codant HMG CoA reductase
=> feed-back négatif sur synthèse de cholestérol
2)- répression du FT SREBP
=> répression transcription du gène codant récepteur de LDL
=> feed-back négatif sur captage du cholestérol
3)utilisation du cholestérol pour la constitution de membranes et la synthèse de stéroïdes et d'acides biliaires (foie)
4)- cholestérol non utilisé = estérification par la acyl-CoA cholestérol acyl transferase
- stockage d'esters de cholestérol
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Pathologies

Question Answer
Stéatose hépatique- déséquilibre entre la synthèse de Tg et la sécrétion de VLDL
- obésité, diabète de type 2, alcoolisme chronique
Hypercholestérolémie familiale - causes- mutation du gène codant le récepteur LDL
- mutation du gène codant Apo-B-100
Athéromatose
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écouter enregistrement pour cette partie car complexe

A savoir refaire

Structure Gla dia 7