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3 - Pharmacodynamie

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baharicot2's version from 2017-04-04 14:23

Approche théorique de l'interaction ligand-cible : avec un seul ligand

Introduction

Question Answer
Une réponse quantale =médicaments dont l'effet est observé ou pas ("oui ou non")
Notion d'activité intrinsèque- 1ère étape: la liaison ligand/récepteur dépend de l'affinité
- 2ème étape: l'activation de la réponse dépend de l'efficacité de la substance.
Qu'est-ce que l'efficacité d'une substance ? Comment la mesurer ?- l'efficacité d'une substance est définie par son activité intrinsèque (α)
- elle est comprise entre 0 et 1 pour un agoniste partiel
- α = 1 pour un agoniste
- α = 0 pour un antagoniste
- α < 0 pour un agoniste inverse
Quelles sont les substances ayant la meilleure efficacité ? la meilleure affinité ? les substances endogènes ont la meilleure efficacité, les substances exogènes ont la meilleure affinité.
Existe-t-il un rapport direct entre l'affinité et l'efficacité d'une substance ?aucun rapport direct !
Une réponse variable =l'intensité de l'effet est mesurable.
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Agoniste partiel et courbe dose-effet

Question Answer
Intérêt des agonistes partiels en pharmacothérapie - rôle d'antagonistefreine la communication cellulaire excessive (endogène ou exogène)
Intérêt des agonistes partiels en pharmacothérapie - rôle d'agoniste-> maintient une activité de base, physiologique
-> évite le blocage
-> limite les effets 2aires
-> réponse adaptée à l'organisme (comme un "thermostat", grâce au mélange avec agoniste total)
-> permet les traitements de substitution.
-> permet une réponse thérapeutique plutôt que toxique (provoquée par l'agoniste total)
Courbe dose-effet - comment quantifier la puissance d'une substance ?- EC50 définit la puissance de l'agoniste, sur l'axe X
- EC50 = [substance] pour laquelle on a 50% de la réponse maximale
- au + puissance ↗, au + EC50 ↘
Courbe dose-effet - comment quantifier l'efficacité d'une substance ?on regarde l'axe des Y. Au + la réponse est forte, on + l'efficacité est grande.
Courbe dose-effet - comment distinguer un agoniste complet d'un agoniste partiel ?les agonistes complets ont l'efficacité la plus grande.
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Etudes de la liaison du médicament sur le récepteur voir formulaire pour équations

Question Answer
Les études de liaison renseignent sur ...l'affinité des ligands pour les cibles. ! pas d'indication sur l'activité intrinsèque ni sur la puissance.
Cinétique de dissociation d'un médicament- la dissociation du médicament de sa cible influence la durée de l'effet
- même si le médicament n'est plus dans le sang, ses effets pourraient perdurer.
- Liaison = Liaison max . e^(-- k-.t)
Cinétique d'association d'un médicamentLiaison = Liaison max . (1 - e^(-- k+.t))
Notion de comptabilité entre concentration et affinitérelation directe entre la [ ] physiologique des transmetteurs et leur affinité pour leurs récepteurs.
Notion de disponibilité biologiqueun peptide est plus précieux qu'une amine simple et se fixera donc avec une meilleure affinité à ses cibles.
KD =constante d'équilibre dissociation, càd la [ ] pour laquelle la moitié des récepteurs sont occupés par des ligands.
Comment caractériser l'affinité d'une nouvelle substance pour un récepteur connu ?Méthodologie: incuber l'échantillon biologique avec la substance radiomarquée, à diverses [ ] et mesurer sa fixation.
-> on sait où est le récepteur dans l'échantillon
-> on veut étudier les propriétés de liaison de la substance radiomarquée.
Comment anticiper l’amplitude d'un effet pharmacologique ?on évalue la proportion de récepteurs occupés par le ligand à une [ ] donnée de la substance étudiée.
Relation entre affinité et KDplus l'affinité du récepteur pour le médicament est élevée, plus KD est petit.
Représentation linéaire de Scatchard - que nous dévoile-t-elle sur l'affinité ?- au plus la pente est raide, au plus l'affinité est forte.
- la pente est également déterminée par la quantité de récepteurs: au + il y en a +, au + l'affinité sera importante.
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Approche théorique de l'interaction ligand-cible : avec deux ligands

Notion de compétition

Question Answer
Définirlorsque deux composés sont susceptibles d'interagir avec la même cible.
! compétition ne permet de caractériser que les substances agissant de manière orthostérique
Compétition influencée parla concentration des deux substances, leur affinité respective pour la cible.
- les puissances et activités intrinsèques des deux substances n'interviennent pas dans la compétition
Courbe de déplacement =Évaluation expérimentale de l’effet d’un compétiteur sur la liaison d’un ligand: étude du déplacement de la liaison du ligand lors d’ajout de concentrations croissantes du compétiteur
Valeur IC 50 =concentration en compétiteur inhibant 50 % de la liaison du ligand
Comment caractériser l'affinité d'un récepteur pour deux compétiteurs ?Méthodologie: incuber l’échantillon biologique avec un radioligand de référence et observer l’influence de l’addition d’un compétiteur sur la liaison du radioligand
Susbtance de référence =Substance (agoniste ou antagoniste, peu importe!) - marquée (radioactive) - qui se lie au récepteur d’intérêt - avec une affinité élevée - avec sélectivité - dont les propriétés sont bien caractérisées
Interprétation des courbes de déplacement- renseignent sur l'affinité du compétiteur: plus la courbe va vers la G, + l'affinité est grande
- courbes ne renseignent pas sur la puissance ni l'activité intrinsèque.
Valeur IC50 - comment la déterminer ? par quoi est-elle influencée ?-> déterminée en évaluant le déplacement d'un ligand sur la courbe
- influencée par l'affinité du ligand déplacé (KD)
- influencée par la concentration du ligand déplacé (L)
Comment éviter les biais dans le calcul de IC50 ?utiliser la constante Ki au lieu de IC50 pour éviter les influences KD et L, intégrées dans le calcul de Ki.
Ki =facteur correctif de IC50, qui ne permet pas de savoir su le compétiteur est agoniste, antagoniste, agoniste inverse ou partiel.
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Etude la puissance et de l'efficacité d'un ligand sur un récepteur

Question Answer
Facteurs influençant la réponse à une substance pharmacologique- la concentration (affinité et liaison)
- l'affinité (liaison)
- l'efficacité (réponse)
- la puissance (réponse)
Relation entre occupation des récepteurs et amplitude de la réponse - 3 notions- notion d'activité intrinsèque
- notion de récepteurs de réserve
- notion d'agonistes inverses
Notion d'activité intrinsèque =définit la capacité d'un récepteur liant le ligand à induire une réponse.
Notion de récepteurs de réserve- il n'est pas nécessaire d'activer la totalité des récepteurs pour obtenir la réponse maximale
- l'activation d'une fraction de récepteurs suffit à produire la réponse maximale
- l'excédent de récepteurs "inutiles" sont les récepteurs de réserve
- ces récepteurs ne sont pas distincts des autres (moléculaire ou localisation)
Agoniste inverseagoniste possédant une activité intrinsèque négative: il agit en tant que "thermostat" négatif.
EC50 plus grande, petite ou égale à KD ?plus petite,donc puissanc plus grande. Parce qu'il ne faut pas occuper 50% des récepteurs pour avoir 50% d'effet! Les récepteurs de réserve amplifient la réponse.
Quand puis-je avoir une courbe où puissance = affinité (ECEC50 = KD)?lorsque j'en lève complètement mes récepteurs de réserve.
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Antagonisme

Antagonisme compétitif réversible

Question Answer
Définirantagonisme compétitif surmontable: en augmentant la [agoniste], on peut contrecarrer l'effet de l'antagoniste.
Observation du phénomène sur la courbe réponse- la courbe sigmoïde indiquant la réponse à l'agoniste est déplacée vers la droite
- la puissance apparente de l'agoniste est diminuée (EC50 augmente)
- à haute [agoniste], l'effet de l'antagoniste n'est pas observé
- au + la [antagoniste] est élevée, au + le déplacement est important.
Définition d'un antagoniste≠ diminution d’une activité biologique = blocage de l’effet d’un agoniste (que celui-ci induise une réponse positive ou négative).
- antagoniste se caractérise par sa puissance, il n'a pas d'efficacité!
Comment évolue la réponse à l'agoniste quand on augmente la concentration de l'antagoniste B ?- pas forcément de relation directe entre l'affinité et la puissance & l'efficacité d'un agoniste
- pour les antagonistes, il y a une relation directe entre l'affinité et sa puissance
- l'antagoniste est donc en compétition avec l'agoniste
pKB =- mesure expérimentale de la puissance de l'antagoniste compétitif.
- pKB tjrs le même: constante propre à l'antagoniste, quelque soit sa [ ] testée!.
- obtenue en étudiant le déplacement de la courbe de réponse à l'agoniste avec une seule [d'antagoniste].
Comment est déterminée la valeur de pKB ?elle est déterminée par le départ de 2 courbes:
- la courbe de concentration-réponse sans antagoniste
- la courbe de concentration-réponse avec une concentration donnée en antagoniste
pA2 =mesure expérimentale plus précise que le pKB, permettant d'évaluer la puissance d'un antagoniste compétitif.
- obtenue en étudiant le déplacement de la courbe de réponse avec plusieurs [antagonistes].
Compléter cette phrase: "lorsque l'antagoniste est appliqué à une certaine [ ], il faut .... pour obtenir la même réponse"il faut doubler la concentration en agoniste.
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Antagonisme non compétitif

Question Answer
Définirantagonisme insurmontable: en augmentant la [agoniste], on ne peut contrecarrer l'effet de l'antagoniste.
Observation du phénomène sur la courbe réponse- la courbe sigmoïde indiquant la réponse à l'agoniste est déplacée vers le bas
- l'efficacité apparente de l'agoniste diminue
- la puissance apparente de l'agoniste est inchangée (EC50 constante)
- au + la [antagoniste] est élevée, au + la diminution est importante.
Expliquer le phénomènedans une certaine gamme de concentration, la réserve de récepteurs joue un rôle:
- 1ère phase: la RR s'épuise, l'effet semble surmontable
- 2ème phase: la RR est épuisée, l'antagonisme devient insurmontable.
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Allostérie et Orthostérie

Question Answer
Allostérie - définitioninteraction de deux ligands en des sites moléculaires distincts de la cible:
- pas de compétition
- la liaison de l'un peut indirectement influencer la liaison de l'autre (influence les affinités)
Orthostérie - définitioninteraction de deux ligands en un même site moléculaire de la cible:
- il y a compétition!
- un ligand chasse l'autre (selon les ( ] et les affinités des 2 substances en compétition)
Ligands allostériques - propriétés fonctionnelles- les ligands allostériques ne sont ni agonistes ni antagonistes
- ils modifient la sensibilité du récepteur vàv d'un ligand orthostérique.
Modulateur allostérique négatif =en se fixant, il diminue l'affinité du ligand orthostérique.
- il diminue l'affinité des agonistes: défavorable à l'action de la cible.
Modulateur allostérique positif =en se fixant, il augmente l'affinité du ligand orthostérique.
- il augmente l'affinité des agonistes: favorable à l'activation de la cible.
Benzodiazépines - mécanisme d'actionagissent sur le récepteur du GABA et agissent en tant qu'effecteurs allostériques positifs -> améliore réponse du GABA.
Quisqualate =agoniste du récepteur
Notion de synergie - expliquerdeux substances contribuent l'une à l'autre pour obtenir la réponse pharmacologique souhaitée.
Isobologramme =représentation de l'analyse de l'effet d'une combinaison de 2 substances pharmacologiques, permet de distinguer antagonisme, additivité et synergie.
- antagonisme: isobolo incurvé vers le haut
- additivité: isobolo presque linéaire
- synergie: isobolo incurvé vers le bas.
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