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2 - Pharmacodynamie

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baharicot2's version from 2017-04-03 18:16

Récepteurs aux médiateurs (suite)

revoir récepteurs JAKSTAT biocell

Récepteurs à activité enzymatique (métabotropiques)

Question Answer
Citer quelques types de récepteursrécepteurs tyrosine kinase, guanylate cyclase, récepteurs à l'insuline, au peptide natriurétique auriculaire.
Récepteurs TK - modèles typesrécepteurs des facteurs de croissance et des récepteurs des cytokines
Récepteurs TK - structure- chaîne peptidique unique (parfois petite chaîne extracell. en + chez récepteur de l'insuline) avec 1 domaine TM (hélice alpha)
- agoniste se fixe du côté extracellulaire (= domaine N-terminal)
- fixation de l'agoniste induit dimérisation du récepteur -> activation
- extrémité intracellulaire (= domaine C-terminal) asure la signalisation via l'activation d'une tyrosine kinase
- tyrosine kinase soit intrinsèque au récepteur (récepteurs de FT pr insuline)
- tyrosine kinase soit sur protéine distincte (récepteurs cytokines IK1)
Récepteurs TK - mécanisme de transduction du signal- liaison agoniste --> dimérisation
- auto-phosphorylation des résidus tyrosine intracellulaires
- interaction avec des protéines intracellulaires partenaires (p.e JAK et STAT)
- déclenchement d'une cascade de phosphorylation
- activation de facteurs de transcription
- modulation de l'expression des gènes
Récepteurs TK - rôlerôle et intérêt dans le contrôle de la croissance, la différenciation des cellules, les cancers et les maladies immunologiques.
Récepteurs GC - ligands- ANP (facteur natriurétique auriculaire)
- B?P (facteur natriurétique ventriculaire)
- CNP (facteur natriurétique du système nerveux)
gyanylines
- entérotoxines
Récepteurs GC - effecteur et son rôlecGMP, qui active la PDE (phosphodiestérase), la PKG (protéine kinase G) et la CNG (canaux ioniques)
Récepteurs GC - rôles PDE, PKG et CNG ?- PDE métabolise le GMPcyclique en GMP
- PKG phosphoryle résidus Ser et Thr, activant certaines phosphatases du muscle et favorisant la relaxation musculaire lisse
- CNG = canaux ioniques véhiculant des cations.
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Récepteurs à canal ionique (ionotropiques)

Question Answer
Ions entrantsNa, Ca, Cl
Ion sortantK+
Ligandsneurotransmetteur (GABA, AcCh, Glutamate, sérotonine)
Différence p/r aux VOCles VOC s'ouvrent en réponse à une modification du potentiel de membrane
Modèle type de l'acétylcholine - Structure- 5 SU (2 alpha, beta, gamma, delta)
- chaque SU = 4 domaines TM
- 2 sites de fixation pour l'AcCh
- fixations simultanées indispensables à l'activation
- agonistes permettent perméabilité au Na+
- couplage direct = réponse immédiate
Citer les exemples des récepteurs-canaux ioniques (ionotropiques)- récepteur nicotinique de l'acétylcholine (Na)
- récepteur GABAa de l'acide gamma amino butyrique (Cl-)
- récepteur NMDA du glutamate (Na, Ca)
Multiplicité des récepteurs ionotropiques - expliquerles NT ont souvent des récepteurs ionotropiques ET métabotropiques:
- l'AcCh active les récepteurs muscariniques (métabo) et les récepteurs nicotiniques (iono)
- les effets sont donc multiples!
Récepteur GABA - utilisation thérapeutique- la perméabilité au Cl- du récepteur GABA est modulée par le NT GABA
- sa liaison favorise l'entrée de Cl- et hyperpolarise la cellule nerveuse
- diminution de l'activité de la cellule nerveuse
Citer les différents ligands du récepteur GABA et les effets qu'ils engendrent- benzodiazépines, barbituriquesn éthanol, neuro-stéroides
- effet général calmant, anxiolytique, relaxabt, sédatif
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Ionoutin
Na140 mM14 mM
Ca1 mM10^-7 M
Cl147 mM14 mM
K5 mM140 mM
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Récepteurs intracellulaires

Question Answer
Récpteurs des glucocorticoïdes - structure- site de fixation à l'ADN (avec spécificité vàv de séquences déterminées)
- domaines c terminal = liaison des agonistes
- parfois dans le cytoplasme, parfois dans le noyau
- ligands doivent pénétrer dans la cellule du coup!
Exemples- récepteur des stéroides
- récepteurs de l'hormone thyroidienne
- récepteur de la vitamine D
- récepteur de l'acide rétinoique
Mécanisme d'action des récepteurs cytosoliques- stéroides traversent la mb plasmique, se lient aux récepteurs
- complexe ligand - récepteur est acheminé dans le noyau
- fixation à la chromatine, régulation de l'expression des gènes cibles
Mécanisme d'action des récepteurs nucléaires- l'hormone thyroidienne pénètre librement dans la cellule et dans le noyau
- elle se fixe à son récepteur, qui fait partie intégrante de la chromatine
Rôle des récepteurs intracellulaires- ce sont des facteurs de transcription modulés par des transmetteurs
- ils contrôlent l'efficacité de la transcription de certains gènes
- effets lents et durables
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Récepteurs intracellulairesRôles
Récepteurs des glucocorticoïdesanti-inflammatoires stéroïdiens: cortisone et prednisolone
Récepteurs des hormones sexuellescontraceptifs oraux, traite
Récepteurs des hormones thyroïdiennes?
Récepteurs de l'aldostéronediruétiques
Récepteurs de la vitamine D?
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Canaux VOC

Question Answer
Lidocaine - effetbloque le VOC Na par encombrement moléculaire, responsables de la propagation du PA.
Modulation indirecte des VOCsi on module les récepteurs aux protéines G, la phospholipase C clive DAG, donnant le PKC. Celui-ci phosphoryle le VOC Na! Idem quand PKA < adénylate cyclase..
Modulation des VOC par des agents pharmacologiques- anesthésiques locaux: lidocaine, xylocaine
- antiépileptiques (phénytoine, carbamazépine)
Antiépileptiques - rôleils prolongent la durée de l'état inactivé (post activation) des canaux VOC Na.
Canal VOC Na - structure de la sous-unité alpha- 1 seul long peptide principal de 280 kDa
- 4 motifs de 6 hélices transmembranaires
- entre les motifs 1 et 2: sites de phosphorylation (régulation)
- hélice IV: riche en arginine/lysine, sensibilité au voltage
- hélice V et VI + boucles = pore, passage des ions
Canal VOC Na - structure de la sous-unité beta2 petites sous-unités avec une seule hélice transmembranaire (rôle inconnu et mineur)
Canal Ca - propriétés- perméabilité modulée par le voltage
- dépolarisation = ouveture des VOCA Ca+.
- une augmentation de la [Ca²+) = contraction musculaire
Rôle thérapeutique des canaux calciqueshypertenseurs car inhibent l'entrée de calcium donc la contraction des mm. lises vasculaires.
Canal VOC Ca²+ - structure- grand peptide de 4 motifs contenant chacun 6 hélices TM
- sous unités beta, xeta, delta modulatrices
Canal VOC Ca²+ - modulation physiologique- essentiellement par le voltage
- par les sous-unités beta gamma des protéines G
- par le calcium cytosolique (interaction avec calmoduline la liant)
Canal VOC Ca²+ - modulation pharmacologique- spécificité assurée par la nature de petites sous unités modulatrices
- ex: canaux VOC Ca avec s.u beta 4 sont sensibles aux dihydropyridines
Dihydropyridines - effetsrelaxants vasculaires = antihypertenseurs
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Enzymes

Question Answer
Comment agissent les médicaments au niveau des enzymes ?- médocs peuvent agir comme des substrats analogues au substrat naturel
- agissent en qualité d'inhibiteurs de l'enzyme au niveau de son site d'activité
- inhibition réversible ou irréversible
Ex. de l'aspirine - mécanisme d'action ?inhibiteur irréversible: inhibe une cyclo-oxygénase impliquée dans la production endogène de médiateurs de l'inflammation
Ex. de la rivastigmine - mécanisme d'action ?inhibiteur réversible, inhibe l'AcCh estérase, prolongeant l'action de l'ACh endogène.
Maladie de Parkinsonperte des neurones produisant la dopamine.
Traitements pour la maladie de Parkinson- donner des inhibiteurs (comme la sénégiline) de la monoamine oxydase de type B, qui dégrade la dopamine.
- on renforce ainsi l'activité de la dopamine dans l'organisme
Cancer du sein hormono-dépendant - traitement- inhibition de l'aromatase ou antagoniste des récepteurs des œstrogènes dans le tissu mammaire
=> diminution de la production endogène d'oestradiol (ds les 2 cas)
- ralentissement de la croissance tumorale
- médocs: exémestane, anastrozole, tamoxif§ne, lévodopa
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Pro-drogues

Question Answer
Pro-drogues =- agents inactifs comme tels, mais dont l'activité biologique nécessite le métabolisme par l'enzyme-cible.
on profite de l'activité de l'enzyme pour rendre un médic. actif!
L-dopa - qu'est-ce que c'est? quels sont ses effets ? - c'est une pro-drogue, substrat de la tyrosine hydroxylase (= synthèse des CC dont la dopamine).
- elle augmente la synthèse de dopamine
Rôle de la Lévodopaprécurseur de la dopamine, elle fournit le substrat utile aux neurones dopaminergiques résiduels -> renforce la transmission nerveuse déficiente
Pourquoi utiliser des prodrogues et pas des composés déjà actifs ? (3)- pour atteindre son site d'action (L dopa pénètre mieux dans le SNC que la dopa p.e)
- sélectivité d'action (oméprazole devient actif que dans l'estomac p.e)
- libération prolongée (décanoate d'halopéridol libère halopéridol actif dans le muscle pdt 3 smn!)
Tamoxifène =prodrogue, qui devient active après sa métabolisation par divers cytochromes.
Quel rôle jouent les cytochromes dans l'organisme? pourquoi est-il important de le savoir avant la prescription d'un médicament ?- ils métabolisent certaines substances en composés actifs
- certaines patientes (ex. cancer du sein) expriment CYP à des niveaux très faibles
- la prise de certains médocs inhibe le CYP en question!
-> le médicament (tamoxifène p.e) est donc inefficace car sa métabolisation n'a pas lieu!
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Faux substrats

Question Answer
Définiranalogues de substrat, qui sont modifiées par l'enzyme en un produit de réaction, qui lui-même interfère dans une fonction de la cellule.
Fluorouracil - qu'est ce c'est ?c'est un analogue de l'uracile
Fluorouracil - quels sont ses effets ?se substitue à l'uracile et emprunte la voie de synthèse des purines.
- elle est transformée en un dérivé de purine, qui ne convient pas dans la synthèse de l'ADN
- elle bloque alors la mitose -> utiilisée comme antimitotique dans traitement de cancer.
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Inhibiteurs de la phosphodiestérase

Question Answer
Rôle de la phosphodiestérasetransforme l'AMPc (second messager) en AMP (inactif)
Rôle de la cafféineinhibe la PDE, l'AMPc reste donc active plus longtemps -> renforcement de la voie de signalisation.
Rôle du sildénafilinhibe la PDE au niveau des vsx sanguins des corps érectiles, mêmes effets que la cafféine, renforce l'érection (viagra).
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Transporteurs

Question Answer
Rôle des médicaments agissant sur les transporteurs- diminuent l'activité des transporteurs de médiateurs (CC, glutamate, sérotonine) ou d'ions (Na, H, Ca, K).
- peuvent bloquer l'activité du transporteur -> empêchent le transport
- ou alors peuvent entrer en compétition avec le subtrat endogène du transporteur -> diminuent juste l'efficacité du transport
Effets des glucosides digitaliques (digoxine, digitoxine)- inhibent la pompe à Na
- le Na n'est plus expulsé de la cellule, sa concentration augmente
- l'activité de l'échangeur Na+/Ca²+ (expulse Ca) diminue
- Ca²+ augmente -> contraction musculaire est renforcée
Rôle des antiulcéreuxinhibent la pompe à protons, diminuent la sécrétion de HCl dans la cavité de l'estomac, permettent de traiter l'ulcère gastrique. (ex. de médoc: oméprazole)
Rôle des diurétiquesinhibiteurs de transporteurs présents dans les tubules rénaux
- perturbent la récupération de certains ions au niveau du rein
- l'élimination accrue de ces ions entraîne une élimination accrue d'eau
Rôle des antidépresseurs- inhibent le transport membranaire de la noradrénaline (par NET) et de la sérotonine (par SERT)
- prolongent le séjour de ces NT dans l'espace synaptique
- augmentent ainsi la durée et l'efficacité de la transmission nerveuse
Fluoxétine et citalopram =antidépresseurs spécfiques
Amitriptyline et imipramine =antidépresseurs bloquant à la fois les transporteurs NET et SERT (non sélectifs).
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Acides nucléiques

Question Answer
Rôle des médicaments agissantagissent direct sur les acides nucléiques ou les complexes acides-nucléiques-enzymes (Antibio comme fluoroquinolones et anticancéreux scomme anthracyclines)
- d'autres agissent en stimulant ou en inhibant la traduction/transcription de gènes
Ciproflaxine =molécule bloquant l'ADN gyrase en se liant à l'ADN au moment de son ouverture.
Communication cellulaire - pourquoi cible privilégiée des médicaments ?- modulation de la synthèse du médiateur endogène
- agonisme des récepteurs du médiateur (et de ses auto récepteurs)
- antagonisme des récepteurs du médiateur (et de ses autorcépteurs)
- modulation de l'activité des enzymes de dégradation du médiateur
- modulation des transporteurs du médiateur
Exemples de médicaments aux cibles non définies- carbonate de Ca ou de Mg utilisé pour neutraliser l'acidité gastrique
- les agents de contraste
- les vaccins
- les anti-infectieux (inhibent / tuent un µorganisme infectieux)
- substrats (a.a.
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