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2 - Heme, Hemoglobine, Fer, Bilirubine

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baharicot2's version from 2017-05-08 05:23

Hémoglobine

Question Answer
Structure- tétramère: 2 su alpha, 2 su beta
- PM = 4 x 17 000
- 150 a.a par su
- un noyau hémique pr su, contenant un fer ferreux
Expression des gènes de la globine
- avant et après naissance
- globine xeta diminue au profit de globine alpha durant vie fœtale (-6)
- globine epsilon diminue au profi de globine gamma durant vie fœtale (-6)
- globine gamma diminue après naissance au profit de globine beta
- après naissance petite fraction beta 2 delta 2
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FormeCompositionFraction d'Hb d'adulte+ infos
HbA ou HbA1alpha 2 beta 290%différence entre alpha et beta de 50%
HbA2alpha 2 delta 22-5%différence entre beta et delta de 6 a.a (sur 150)
HbFalpha 2 gamma 2<2 %- différence entre beta et gamma de 36 a.a. (sur 150)
- présente chez l'adulte par compensation à une déficience en chaine beta
- gènes xeta et epsilon au début de la vie foetale
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GlobineGènes
Chaîne alpha2 gènes: alpha 1 et alpha 2
Chaîne betaun seul gène
Chaîne gamma2 gènes: gamma 1 et gamma 2
Chaîne deltaun gène
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Transport d'O2

Question Answer
Hémoglobinr fixe1 mol d'O2 par sous unité
Equation de fixation de l'oxygèneHb + O2 -> HbO2 + nH+
Coefficient de saturation y =c'est la fraction d'hémoglobine ayant fixé l'oxygène
Formule coefficient de saturationY = [HbO2] / [Hb] + [HbO2]
3 effets de la liaison du CO au noyau hémique- diminue pouvoir oxyphorique de Hb par compétition entre CO et O2
augmente affinité Hb pour O2 au niveau des noyaux hémiques non occupés par CO
courbe de saturation hyperbolique ; = pas de relargage périphérique d'O2 = hypoxie (! pas de cyanose)
Transport transplacentaire d'O2 permis grâce à quoi ?grâce au fait que l'Hb fœtale a + d'affinité que HbA pour l'oxygène.
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Transition allostérique de Hb en HbO2

Question Answer
Forme Tforme désoxygénée, a peu d'affinité pour l'oxygène, stabilisée par ponts H et salins, fortes inteactions hydrophobes entre dimères alpha-beta
Forme Rforme oxygénée, a subi une torsion p/r à T, avec stabilisation différente, certains ponts H et salins sont brisés dans cet état.
Transition allostériquetransition de T à R, où la liaison d'un O2 sur un noyau hémique entraîne une augmentation de l'affinité pour l'O2 des autres noyaux hémiques (coopérativité).
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Pathologies - Hémoglobines anormales

CaractéristiquesAnémieMethémoglobinémieThalassémieHbA1C
Cause(s)Mutation faux-sens, HbA en HbS (Glu->Val) avec compensation par HbF.- HbM: anomalie globines alpha ou beta favorisant formation de MetHb
- Déficience en NADH MetHb reductase (réduit Fe3+ en Fe2+)
- Intoxication par médicaments ou nitrates
- Déficience du syst. NADPH MetHb reductase par déficience de Glu-6P deshydrogenase.
Anomalie quantitative des chaînes alpha ou beta:
diminution importante de leur contenu,
compensation par HbF.
- pas pathologique en concentrations physiologiques
- modification covalente non enzymatique (imine) du N terminal par le glucose (dépend de glycémie!)
ConséquencesProtrusion sur la chaîne beta, qui s'insère dans la poche hydrophobe de la chaine beta d'une autre molécule ;
-> polymérisation, formation de fibres d'Hb
Noyau hémique comporte fer ferrique (3+) incapable de lier O2.Déséquilibre de synthèse = formation de tétramère alpha ou beta peu ou pas solubles.Pas d'impact sur le transport de l'O2.
Aspects visibles- fibres d'Hb précipitent -> aspect falciforme des GR.
- splénomégalie par dégradation accrue des GR
- ictère par dégradation accrue des GR
/- hépato ou spléno mégalie
- nombreuses transfusions menant à l'hémosidérose
/
Type de maladieautosomique, récessive,Rare.héréditaire.Ce n'est pas pathologique mais révélateur de l'évolution du diabète.
Touche qui ?40% population africaine est hétérozygoten'importe quiPopulation du bassin méditerranéen et extrême orient.- on a tous HbA1c de 3 à 5% en l'Hb sanguin
- diabétiques ont >8% (index valeur thérapeutique)
Confère un avantage?résistance à la malaria///
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Caract.Alpha thalassémiesBeta thalassémies
Nb de gènesdeux gènesun seul gène
Quel chromosomechromosome 16chromosome 11
Variants- normal
- porteur silencieurx (une seule globine alpha mutée)
- alpha thalassémie mineure (2 globines alpha mutées)
- alpha thalassémie sévère (3 globines alpha mutées)
- mort in utero (4 globines alpha mutées)
- normal
- beta thalassémie mineure (une seule globine beta mutée
- beta thalassémie majeure (deux globines beta mutées)
Compensation- par HbH (beta 4) peu soluble
- par Hb de Bart (gamma 4)
- par HbF (alpha 2 gamma 2), peu ou pas soluble
- par Hb de Bart (gamma 4)
Conséquences- hémolyse, anémie (compensation beta 4)
- trop d'affinité pour O2 (compensation gamma 4)
- symptômes apparaissent quand beta remplace gamma à la naissance
- anémie hémolytique peu importante (thalassémie mineure) à grave (thalassémie majeure) liée à la compensation par alpha
- hépato et spléno- mégalies
- traitement par transfusion répétée menant à l'hémo-sidérose
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Métabolisme du Fer

Répartition dans l'organisme

Question Answer
Quantité totale4 à 5 g
% Hb70 à 75%
% Ferritine15%
% Myoglobine3-4%
% Cytochromes et autres hémoprotéines0,25%
% Transferrine~0,2% (saturée à 30% en fer en cdt physiologiques)
Apport alimentaire1-2 mg par jour
Pertes de fer - citer par quels moyens- desquamation des cellules de la peau et des muqueuses
- menstruations
- hémorragies occultes physiologiques
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Absorption intestinale

Question Answer
Fer alimentaire sous forme defer ferrique 3+
Absorption a lieu où ?dans l'entérocyte du duodénum
1)conversion du fer ferrique (3+) en fer ferreux (2+) au pôle apical, par la ferrireductase duodénale (Dcytb)
2)entrée dans la cellule grâce au divalent metal transporter 1 (DMT1 ou récepteur de la transferrine)
3)une partie du Fer2+ est stocké dans la ferritine, l'autre est évacuée de la cell. par la ferroportine (IREG1) au pôle basolatéral.
4)Hephaestin (ferroxidase) couplée à la ferroportine transformer fer ferreux en fer ferrique (3+)
5)Fer3+ se fixe à l'apotransferrine, formant des fer-transferrines.
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Transport du fer

Question Answer
Apotransferrine - origine? structure?produite par le foie ; structure bilobée (transport de 2 ions Fer ³+)
Transferrine= apotransferrine + Fer ³+
Ferroportine(IREG1) transporteur permettant la sortie de fer au pôle BL de l'entérocyte, spécifique au Fer²+, unidirectionnel (exportation).
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Stockage du fer

Question Answer
1)fer se fixe sur le récepteur de la transferrine (DMT1) au PA des entérocytes, endocytose
2)acidification de l'endosome = dissociation Fer³+ de la transferrine
3)oxido-réductase transforme Fer³+ et Fer²+
4)Fer ferreux sort de l'endosome par DMT1, puis l'endosome refusionne avec la membrane -> recyclage récepteur + apotransferrine
Ferritine- protéine de stockage du fer, de 24 sous-unités,
- abondante dans le foie, la moelle osseuse et les macrophages réticulo-endothéliaux de la rate (se trouve un peu dans le sang aussi).
% de fer dans la ferritinejusque 25% de fer 3+ (fer 2+ oxydé en fer 3+ au sein de la ferritine).
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Système réticulo-endothélial

Question Answer
Rôlerecyclage du fer à partir des GR, par les macrophages, au terme des 120J.
1)les macrophages réticulo-endothéliaux extraient le fer du sang par phagocytose des GR sénescents.
2)libération du fer dans le plasma grâce à la ferroportine dans leur membrane.
3)Fer libéré est 2+, il est oxydé en fer ferrique (3+) par la céruloplasmine.
4)le Fe³+ se fixe à la transferrine.
Céruloplasminetransporteur de cuivre produit par le foie, qui a également pour rôle de transformer le fer 2+ en fer 3+.
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Contrôle de l'utilisation du fer à l'échelle de l'organisme

Question Answer
Hepcidine =hormone peptidique hypo-sidérémiante sécrétée par le foie, régulant l'homéostasie du fer (l'absorption intestinale et stockage hépatique).
Hepcidine - mécanisme d'action directliaison de l'hepcidine à la ferroportine de l'entérocyte et du macrophage
Hepcidine - mécanisme d'action indirect et conséquencesbaisse de l'expression de DMT1 et Dcyt
Hepcidine - conséquences de son action-> stimule dégradation de fer face à une augmentation de [Fer]
-> stimule emmagasinage de Fer par macrophages (↘ ferroportine)
-> diminue le transport de fer par les entérocytes (↘ DMT1, Dcyb)
-> baisse [Fer] plasmatique (macrophages ne relarguent pas le fer dans le plasma mais le dégradent)
-> baisse de production d'hepcidine (face à la baisse de [Fer])
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Régulation de la production d'hepcidine

Question Answer
1er mécanisme↗ [Fer] plasmatique = récepteur à la transferrine de type 2 (Tfr2) régulé par HFE = libération d'hepcidine par le foie + absorption fer
2e mécanisme↗ [Fer] plasmatique = ↗ production hépatique de BMP6 (soutenu par hémojuvéline) = libération d'hepcidine par le foie
3e mécanismeInflammation -> stimule production d'hepcidine par interleukine 6 (IL6)
4e mécanismeHypoxie réprime la production d'hepcidine (via HIF) car production de GR (et donc de fer) activée.
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Pathologies du métabolisme du fer

Question Answer
Carences- anémie ferriptive, hypochrome
- déficit alimentaire ou hémorragies chroniques
Hémochromatose - quoi ?excès de fer provoquant dépôts d'hémosidérine dans plusieurs tissus: foie (cirrhose), pancréas (diabète), peau (diabète bronzé)
Hémochromatose - quand ?manifestation lente et progressive (après 40 ans chez l'H, rare chez F)
Hémochromatose - traitement ? saignées répétées d'après l'étiologie
Hémochromatose - causes acquisesle + svt conséquence de transfusions répétées dans le traitement d'anémies hémolytiques (thalassémie)
Hémochromatose - causes congénitales↘ de production d'hepcidine, absorption intestinale de Fer ↗, surcharge tissulaire en fer:
- déficience HFE (par mutation faux-sens)
- déficience hémojuvéline
- déficience hepcidine
- déficience en récepteur 2 de la transferrine
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Métabolisme de l'hème

Question Answer
Noyau hémiquec'est le groupement prosthétique de nombreuses protéines (Hb, Mb, cytochromes)
Hèmemétalloporphyrine, où un atome de Fe²+ est coordonné au centre d'un noyau tétrapyrrole de protoporphyrine IX.
Structure des porphyrines- molécule cyclique formée de 4 noyaux pyrroles unis par des liens methenyl
- les porphyrines diffèrent entre elles par la nature et la disposition des chaînes latérales
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Synthèse du noyau hémique

Question Answer
Où ?dans le foie et surtout dans les cellules erythropoiétiques
1)Succinyl CoA (intermédiaire du cycle de Krebs) s'associe à la glycine
2)formation de delta amino levulinate, par l'enzyme delta amino levulinate synthase, libréation de CoA et de CO2
3)condensation de 2 molécules de delta amino levulinate, par la delta aminolevuliate dehydrase, et libération de 2 H2O
4)formation de porphobilinogène, précurseur de la synthèse de protoporphyrine IX
5)ajout de Fer à la protoporphyrine IX par l'enzyme ferrochelatase et formation de l'hème
Contrôle de la synthèse du noyau hémiquerétro-inhibition de la delta amino levulinate synthase lorsque l'hème s'accumule; diminution de la [ARNm] et de l'activité de l'enzyme.
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Pathologies liées à l'hème

CaractéristiquesPorphyriesSaturnisme
Causedéficience des enzymes de la synthèse des porphyrinesexposition au plomb et ingestion de plomb: inhibition de la dALA dehydrase et de la ferrochelatase.
Conséquences- accumulation d'intermédiaires en amont du déficit, par perte du rétro-contrôle
- accumulation dans la peau -> photosensibilité et toxicité (SNC, démence, atteintes hépatiques, vomissements, douleurs abdominales, crise)
Insuffisance en hème -> anémie (+ symptômes multiples d'ordre digestif, neurologique, psychomoteur)
Aspect visiblesirritations peau, urines colorées liées à la photosensibilité.liséré gingival de Burton.
Type de pathologiehéréditaire/
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Catabolisme du noyau hémique - pigments biliaires

Question Answer
Destruction des GR dansle système réticulo-endothélial (rate, moelle osseuse)
Hémoglobine détruite - devenir de ses composants- globine hydrolysée en a.a
- fer est recyclé
- hème est oxydé en biliverdine (par hème oxygénase)
- puis en bilirubine non conjuguée (par biliverdine reductase)
Différence biliverdine et bilirubineCH central de la biliverdine devient CH2 dans bilirubine
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Transport et conjugaison de la bilirubine

Question Answer
1)macrophage envoie la bilirubine non conjuguée dans le plasma;
2)liposoluble, elle est transportée (! possibilité de compétition avec d'autres substances) par l'albumine
3)arrivée dans les hépatocytes; bilirubine non conjuguée devient conjuguée par ajout de 2 molécules de glucoronate grâce à l'UDP glucuronyl transferase
4)bilirubine diglucuroné éliminé dans la bile (transport actif vers canalicules biliaires) et forme les pigments biliaires
5)arrivée dans le duodénum par l'ampoule de Vater, au contact des bactéries intestinales: elles déconjuguent la bilirubine diglucuroné en bilirubine
6)bilirubine modifiée en urobilinogène, qui emprunte 3 voies: foie, rein, matières fécales.
7)- recaptage par le foie pour être éliminée sous forme de bile
- ou captage par le rein pour être transformée en urobiline (couleur jaune urine)
- ou transformée en stercobiline par l'intestin (couleur brune des matières fécales)
Bilirubine entre en compétition avecsalicylate, sulfonamides, stéroides, ... pour le transport avec l'albumine
Capacité maximale de transport de l'albumine35 mg/dL
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Graphes et schémas à maîtriser

savoir rééxpliquer la courbe de saturation sigmoïde, dia 8.
savoir rééxpliquer l'influence du CO, dia 11.
savoir rréxpliquer Hb fœtale, dia 12.