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0 - Rappels et cancers

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baharicot2's version from 2017-03-27 05:01

Facteurs trans

Question Answer
Activité des facteurs trans peut être (2)constitutive ou inductible
Activité constitutiveactif en toutes circonstances physiologiques
Activité inductibleactif après modification par interaction avec une hormone / clivage / phosphorylation / interaction avec co-facteur etc.
Présence des facteurs trans peut être (2)ubiquitaire ou histo-spécifique
Histo-spécificité- présence de facteurs trans dans un nb limité de tissus ou types cellulaires
- FT contrôlent des gènes dont la transcription ne se déroule que dans un nb limité de tissus.
Rôle des facteurs transse lier à une séquence cis pour contrôler la quantité de protéines produites.
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Récepteurs couplés aux protéines G

Question Answer
Mode d'action du facteur de transcription CREBPrégulation coordonnée de la transcription de gènes par l'AMPc
Structure du récepteur couplé aux protéines G- 7 domaines TM, 1 domaine extracellulaire et 1 intracellulaire
- lié aux protéines G: sous-unités alpha, beta, gamma
Etape 1liaison glucagon au récepteur, changement de conformation sur la protéine G
Etape 2G-alpha-ADP se dissocie des sous-unités beta et gamma, échange le GDP contre du GTP: devient G-alpha-ATP = active.
Etape 3activation de l'adénylate cyclase, qui exerce son activité de phosphorylase: transforme ATP en AMP cyclique (élimination d'un Ppi).
Etape 4AMPc dissocie les SU catalytiques des SU régulatrices de a PKA.
Etape 5PKA phosphoryle CREB (cAMP response element binding protein) = activation -> se lie à sa séquence cis et régule l'expression des gènes.
Mode d'action du facteur de transcription SREBPrégule l'expression des gènes (de l'HMG CoA synthase et réductase) produisant le cholestérol.
Mode d'action du cholestérol sur SREBPcholestérol inhibe le clivage protéolytique de SREBP requis pour l'activer -> feed-back négatif sur sa propre synthèse.
Etapes de la synthèse du cholestérol- acétoacétyl CoA transformé en HMG CoA via l'HmG CoA synthase
- HmG CoA transformé en mévalonate par la HmG CoA réductase
- mévalonate transformé en cholestérol par des réactions intermédiaires.
Inactivation de la voie (3 moyens)- par hydrolyse du GTP en GDP
- hydrolyse de l'AMPc en 5' AMP par la phosphodiestérase
- déphosphorylation des protéines par la phosphatase
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Micro-ARN - synthèse et rôle

Question Answer
miRNA =petit ARN de 20-24 nt.
Contrôle de la traduction par les miRNA - 5 caractéristiques- se fixe sur 3'UTR des ARNm-cibles par appariement des bases
- appariement complet = dégradation de l'ARNm!
- appariement partiel = frein à la traduction
- un miRNA = plusieurs ARNm
- traduction d'un ARNm = plusieurs miRNA coopératifs
Etape 1(dans le noyau) ADN transcrit en ARN via ARN poly II, ARN adopte une structure en tige-Boucle (grâce aux régions d’appariement internes) = pri-miRNA.
Etape 2(dans le noyau) pri-miRNA clivé par Drosha en pré-miRNA (libération des tiges boucles)
Etape 3pré-miRNA exporté dans le cytoplasme, clivé par Dicer au niveau de leur boucle, en miRNA double brin
Etape 4miRNA double brin intégré par le complexe RISC, qui élimine un des 2 brins et conserve le dernier -> miRNA simple brin = mature
Etape 5RISC hybride le brin de miRNA sur l'ARN messager après le codon STOP et avant la queue poly A -> traduction freinée.
Expliquer comment s'opère le freinage de la traduction (2 par 2 moyens) - le complexe argonaute + GW142 (composants de RISC) recrute protéines rongeant la queue poly A = ARNm instable
- le complexe recrute des protéines mangeant la coiffe
- dans els 2 cas, la quantité de protéines diminue
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Mutations

Donner les conséquences des mutations.

 

Question Answer
Mutation sur promoteur / enhancer / silencer perte de liaison du facteur trans = perte de stimulation de la transcription
- anomalie quantitative de l'ARNm et de la protéine
- haplo-insuffisance = qté de protéines trop faible pour assurer une fonction normale
Exemple de mutation sur séquence cismutations du promoteur du gène codant le facteur IX anti-hémophilique (= protéine produite par le foie) -> perte de la protéine = hémophilie.
Mutation silencieuse sur exonpas de conséquence (on garde le même acide aminé)
Mutation non-sens sur exonon passe d'un a.a à un STOP, protéine tronquée.
Mutation faux-sens sur exonon passe d'un a.a à un autre, différent -> modification de la fonction de la protéine.
Syndrome de Crushing - expliquer cause - mutation leucine en arginine dans la SU catalytique de la PKA
- incapacité de liaison à la SU régulatrice
- PKA constitutivement active, indépdmt de la présence d'AMPc!
Syndrome de Crushing - conséquences- prolifération excessive des cellules surrénaliennes -> adénome
- hypersécrétion de cortisol (contrôlée par l'ACTH) = faciès lunaire, obésité abdominale, hypertension artérielle
Mutation saut de phase de lecture sur un exondélétion d'un nt = a.a lus différemment donc protéine différente.
Exemple de mutation saut de phase de lecturedystrophie de Duchenne.
Mutation expansion de triplets sur un exon - exempleajout de triplets en +. Exemples: chorée de huntington et syndrome du X-fragile.
Chorée de Huntington - causeexpansion dans un exon codant du tripley CAG (glutamine) -> séquence protéique poly-glutamine dans protéine huntingtine.
Chorée de Huntington - conséquences- syndrome neurologique avec mvmts de grande apmpleur, incontrôlés, anormaux
- associée à une perturbation de l'autophagie
Syndrome du X fragile - cause - expansion du triplet CGG dans la partie 5'UTR du gène FMR1 -> séquence poly-CGG -> perte d'une série de portéines normalement liées à l'ARN.
Mutation dans les introns- peuvent contenur des séquences cis -> anomalie quantitative
- dans les consensus d'épissage -> ARNm et protéine anormaux
Mutation dans 3'UTR- mutation du site de miRNA -> augmentation quantitative de la protéine codée
- création d'un site pour miRNA -> diminution quantitative de la protéine codée.
Mutation métaboliquemutation d'un gène codant une enzyme du métabolisme entraîne un déséquilibre de la voie métabolique dans son entièreté.
Mutation dans la séquence de poly-adénylationséquence ne recrute pas la polymérase recrutant la queue polyA -> ARNm fragilisé, quantité de protéines produites perdues.
Phénylcétonurie (mutation métabolique) - expliquer cause et csq- mutation de la phenylalanine hydroxylase -> production incorrecte de tyrosine -> déficience mélanine et dopamine
- csq: défaut de pigmentation + phénylalanine dans les urines.
Test de Guthrietest de dépistage néonatal effectué chez tous les bébés quelques jours après la naissance 'on va rechercher un certain nb d'anomalies dont la phénylcétonurie)
Mutation héréditaire- mutation transmise par les parents (gamètes paternels / maternels porteurs de la mutation)
-> tous les tissus du foetus sont porteurs -> transmission pathologie à la génération suivante.
Mutation congénitale sporadique- parents sains, non porteurs -> mutation apparaît 1ère fois chez le foetus,
- atteint tous tissus si présente dans l'ovocyte fécondé ; atteint une partie des tissus si mutation apparaît + tard.
Mutation acquisemutation apparaît pour la 1ère fois chez l'adulte ; tissu porteur sera atteint.
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Système CRISPR-Cas9

Question Answer
Rôleintroduction et correction de mutations.
Etape 1introduction de l'enzyme Cas9 (nucléase) et d'un ARN guide (sgRNA) dans les cellules.
Etape 2- l'ARN guide comporte une partie tracrRNA se liant à Cas9 et une partie crRNA entraînant Cas9 vers la région d'ADN à corriger
- possible grâce à la complémentarité entre séq. ADN muté et crRNA + séq. PAM à proximité
Etape 3Cas9 clive les 2 brins d'ADN.
Etape 4Cellule répare le clivage par assemblage d'extrémités non homologues ou par recombinaison homologue.
Assemblage d'extrémités non homologuesentraîne l'insertion ou la délétion (indel) de nucléotides -> création d'une mutation.
Recombinaison homologueintroduction de Cas9 + ARN guide + fragment d'ADN donneur -> échange entre ADN génomique et fragment d'ADN -> mutation corrigée.
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Transmission du signal hormonal

Question Answer
Voie de transmission directe d'infos chimiquesgap jonctions
Voie de transmission d'infos par couplage chimiquejuxtacrinie, paracrinie, endocrinie
Juxtacriniecontact ligand-récepteur entre cellules voisines.
Paracriniesignal sécrété, action à courte distance (neurotransmetteur).
Endocriniesignal transite par le sang, action à distance de la source de ligand.
Récepteur endocrine et paracrine intracellulaire - donner 2 exemplesvitamine A (rétinol) et cortisol.
Vitamine A - rôlescontrôle de la vision, spermatogenèse, kératinisation, sécrétion de mucus.
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Voie métabolique de la vitamine A

Question Answer
Etape 1vitamine A / rétinol absorbée par les entérocytes, puis transformée en rétinyl ester grâce à l'acétyl CoA.
Etape 2rétinyl ester transporté dans chylomicrons, qui sont absorbés par le foie -> relargage de rétinyl ester dans le foie = stockage.
Etape 3rétinol s'échappe du foie quand on en a besoin, et se lie à la retinol binding protein
Etape 4liaision RBP avec son récepteur situé dans un tissu périphérique -> rétinol métabolisé en acide rétinoique.
Etape 5acide rétinoique se fixe sur un récepteur dimérique, qui est un facteur trans -> induit l'expression de protéines.
Récepteur du facteur trans présente deux sous-unitésRAR (retinoix acid receptor) et RXR (retinoic x receptor).
Devenir du beta carotène (pigmet des carottes)absorbé par les entérocytes puis transformé en rétinal et ensuite en rétinol.
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Récepteurs endocrines et paracrines

Question Answer
4 types de récepteurs membranaires1) récepteurs ionotropes (ex: récepteur de l'Acétycholine = canal Na+)
2) récepteurs couplés aux prot. G
3) récepteurs à activité tyrosine kinase
4) récepteurs de cytokines
2 protéines effectrices possibles pour les récepteurs couplés aux prot. Gl'adénylate cyclase ou la phospholipase C
Rôle IP3 (inositol 1,4,5 triphosphate)- action sur canaux calciques intracell. qui se trouvent dans la paroi du RE -> relargage du Ca.
- lorsque le Ca augmente, stimulation de la PKC calcium-dépendante.
Rôle DAGstimule la PKC calcium dépendante.
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Récepteurs tyrosine kinase - exemple de l'insuline

Question Answer
1)liaison du ligand (insuline) sur récepteur dimérique tyrosine-kinase
2)autophosphorylation du récepteur IRS
3)phosphorylation sur la Tyr de la protéine-substrat IRS (insulin receptor substrate)
4)2 voies: soit protéines G monomériques, soit lipides kinases
5)interaction de IRS avec un adaptateur, par le domaine SH2 de ce dernier
6) - voie des p. G monomériquesadaptateur se fixe également sur un facteur d'échange, par son domaine SH3
7) - voie des p. G monomériquesle facteur d'échange échange le GDP de la prot. G en du GTP -> kinase active, etc.
6) - voie des lipides kinasesadaptateur interagit avec l'enzyme lipide kinase, par son domaine SH3.
7) - voie des lipides kinaseslipide kinase phosphoryle PIP2 (lipide mbnaire) en PIP3
8) - voie des lipides kinasesPIP3 active kinase PIP3-dépendante, qui déclenche une cascade de kinase (phosphorylation).
Inactivation de la voie des lipides kinases- par déphosphorylation ou endocytose du récepteur tyrosine-kinase
- déphosphorylation PIP3 en PI par PTEN
- déphosphorylation PI 3,4,5 P3 en PI 3,4 P par SHIP
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Récepteurs de cytokines - exemple de l'EPO

Question Answer
1)récepteur ne possède pas d'activité kinase mais recrute Janus Kinase (JAK)
2)liaison cytokine-récepteur induit dimérisation du récepteur et activation des JAK
3)JAK phosphorylent le récepteur JAK
4)récepteur phosphorylé recrute protéine STAT (signal transducer and activator of transcription)
5)STAT est phosphorylé par JAK, dimérise, migre vers le noyau et stimule transcription
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Théorie de l'évolution clonale d'une tumeur

Question Answer
Cancer résulte de ...driver mutations qui confèrent un avantage sélectif à une cellule qui prolifère
Mutations passengersmutations qui ne confèrent pas un avantage sélectif
Les cellules cancéreuses sont toutes...tumorigènes
Tumorigène =capables de former une nouvelle tumeur
Pq la tumeur est-elle hétérogène ?car cellules dérivent d'une cellule ancestrale ;
apparition de sous-clones portant mutation ancestrale mais différant entre eux par acquisition de nouvelles mutations.
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Théorie des cellules couches cancéreuses

Question Answer
Cancer résulte de ...mutation créant des cellules cancéreuses avec des propriétés de cellules souches cancéreuses.
Division des cellules souches cancéreuses donne naissance à- une cellule souche identique à la mère
- une cellule d'un autre phénotype
Propriétés des cellules souches cancéreusestumorigènes, capables de propager la tumeur.
Propriétés des cellules cancéreuses non-souchesuniquement capables d'accroître la taille de la tumeur.
Différence entre cellules souches cancéreuses et autres cellulesdifférence épigénétique càd transmissible, non génétique, réversible.
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